پیوند دهنده های پپتید نقش مهمی در ترکیبات آنتی بادی - مواد مخدر (ADC) دارند که یک کلاس انقلابی از روشهای درمانی هدفمند است. من به عنوان یک لینک پپتید برای تأمین کننده ADC ، دست اول را دیدم که چگونه مسائل پایداری می تواند روند تولید ADC ها را ایجاد یا تجزیه کند. در این وبلاگ ، من در طول تولید ADC به مشکلات پایداری پیوند دهنده های پپتید حفر می کنم.
بی ثباتی شیمیایی
یکی از مهمترین موضوعات پیوند دهنده های پپتید ، بی ثباتی شیمیایی است. پیوند دهنده های پپتید از اسیدهای آمینه متصل به پیوندهای پپتید تشکیل شده اند. این پیوندها می توانند به خصوص در محیط های آبی مستعد هیدرولیز باشند. هیدرولیز پیوندهای پپتید را می شکند و منجر به تکه تکه شدن پیوند می شود. این می تواند در شرایط pH مختلف اتفاق بیفتد. به عنوان مثال ، در مقادیر pH اسیدی یا اساسی ، میزان هیدرولیز می تواند به میزان قابل توجهی افزایش یابد.
بیایید بگوییم که از یک پیوند پپتید با یک دنباله خاص استفاده می کنید. اگر فرآیند تولید شامل گامی باشد که pH به دقت کنترل نشود ، ممکن است هیدرولیز رخ دهد. این منجر به ترکیبی ناهمگن از ADC ها ، برخی با پیوند دست نخورده و برخی با موارد تکه تکه شده می شود. پیوند دهنده های تکه تکه شده می توانند بر فارماکوکینتیک و اثربخشی ADC تأثیر بگذارند. یک پیوند دهنده هیدرولیز ممکن است دارو را به طور زودرس در جریان خون آزاد کند و منجر به سمیت هدف و کاهش اثربخشی در محل تومور شود.
تخریب آنزیمی
آنزیم های موجود در محیط تولید همچنین می توانند تهدیدی برای پایداری اتصال دهنده های پپتید ایجاد کنند. پروتئازها ، که آنزیم هایی هستند که پروتئین ها و پپتیدها را تجزیه می کنند ، در همه جا در سیستم های بیولوژیکی قرار دارند. در طول تولید ADC ، اگر رسانه کشت سلولی یا سایر اجزای حاوی پروتئازها باشد ، می توانند روی پیوند پپتید عمل کنند.
به عنوان مثال ، برخی از پروتئازها مخصوص توالی اسید آمینه خاص هستند. اگر پیوند پپتید دنباله ای داشته باشد که بستر این پروتئازها است ، تخریب می شود. این تخریب آنزیمی پیش بینی و کنترل می تواند دشوار باشد. حتی مقادیر کمی پروتئازها می توانند با گذشت زمان آسیب قابل توجهی ایجاد کنند. نتیجه دوباره ترکیبی از ADC ها با حالت های پیوند دهنده مختلف است که برای یک محصول درمانی مداوم و مؤثر ایده آل نیست.
استرس اکسیداتیو
استرس اکسیداتیو عامل دیگری است که می تواند بر پایداری پیوند دهنده های پپتید تأثیر بگذارد. اکسیدان ها ، مانند گونه های اکسیژن فعال (ROS) می توانند در طی فرآیند تولید تولید شوند. این اکسیدان ها می توانند با باقیمانده اسید آمینه در پیوند پپتید واکنش نشان دهند.
سیستئین و متیونین به ویژه در برابر اکسیداسیون آسیب پذیر هستند. اکسیداسیون این باقیمانده ها می تواند ساختار و عملکرد پیوند دهنده را تغییر دهد. به عنوان مثال ، اکسیداسیون سیستئین می تواند منجر به تشکیل پیوندهای دی سولفید به روشی ناخواسته شود. این می تواند باعث شود که پیوند دهنده از پیوند یا فرم های مختلف استفاده کند ، که می تواند بر خصوصیات کلی ADC تأثیر بگذارد. ADC های جمع شده ممکن است فارماکوکینتیک را تغییر داده ، حلالیت را کاهش داده و ایمنی زایی را افزایش داده است.
تأثیر بر سینتیک انتشار دارو
پایداری پیوند دهنده های پپتید به طور مستقیم بر سینتیک انتشار دارو از ADC تأثیر می گذارد. یک پیوند ناپایدار ممکن است دارو را خیلی زود یا خیلی دیر آزاد کند. اگر پیوند دهنده به طور زودرس هیدرولیز یا تخریب شود ، این دارو قبل از رسیدن به تومور در جریان خون آزاد می شود. این نه تنها اثربخشی ADC را کاهش می دهد بلکه خطر سمیت سیستمیک را نیز افزایش می دهد.
از طرف دیگر ، اگر پیوند دهنده خیلی پایدار باشد ، ممکن است این دارو به هیچ وجه یا فقط با سرعت بسیار کند در محل تومور آزاد نشود. این بدان معنی است که ADC ممکن است نتواند اثر درمانی کامل خود را اعمال کند. برای اینکه یک ADC مؤثر باشد ، پیوند دهنده باید در جریان خون پایدار باشد اما در محل تومور قابل جدا شدن باشد. دستیابی به این تعادل دشوار است ، به خصوص هنگام برخورد با موضوعات ثبات ذکر شده در بالا.
استراتژی هایی برای بهبود ثبات
ما به عنوان یک لینک پپتید برای تأمین کننده ADC ، ما در حال کار بر روی استراتژی هایی برای بهبود ثبات پیوندهای خود هستیم. یک رویکرد اصلاح توالی اسید آمینه پیوند دهنده است. با انتخاب اسیدهای آمینه که نسبت به هیدرولیز ، تخریب آنزیمی و اکسیداسیون کمتر مستعد هستند ، می توانیم ثبات پیوند دهنده را تقویت کنیم.
استراتژی دیگر استفاده از گروه های محافظ است. به عنوان مثال ، ما می توانیم گروه هایی را اضافه کنیم که قسمت های آسیب پذیر پیوند دهنده را از محیط اطراف محافظت کنند. این می تواند از شکاف زودرس یا اصلاح پیوند جلوگیری کند.
ما همچنین به شرایط تولید توجه زیادی می کنیم. کنترل pH ، دما و وجود آنزیم ها و اکسیدان ها بسیار مهم است. با بهینه سازی این شرایط ، می توانیم مسائل پایداری پیوند دهنده های پپتید را به حداقل برسانیم.
پیشنهادات محصول ما
ما طیف وسیعی از پیوند پپتید با کیفیت بالا را برای ADC ارائه می دهیم. به عنوان مثال ، ماDBCO - PEG4 - NHS ESTERبه گونه ای طراحی شده است که ثبات و واکنش خوبی داشته باشد. می توان از آن برای ترکیب کارآمد داروها به آنتی بادی ها استفاده کرد. گروه DBCO امکان واکنش شیمی کلیک را فراهم می کند ، که یک روش سریع و خاص برای ایجاد پیوند پایدار بین اتصال دهنده و آنتی بادی یا دارو است.
ماMC - Val - CIT - PAB - PNPیک پیوند پپتید چاه است. این یک توالی خاص دارد که توسط پروتئازها در محل تومور قابل جدا شدن است ، در حالی که در جریان خون پایدار است. این تضمین می کند که این دارو در مکان و زمان مناسب آزاد می شود.
درAlkyne - Val - CIT - PAB - OHگزینه دیگری است گروه Alkyne دسته ای را برای ترکیب بیشتر فراهم می کند ، و دنباله Val - CIT - PAB برای انتشار داروی کنترل شده طراحی شده است.
پایان
مسائل پایداری پیوند پپتید در طول تولید ADC پیچیده و چند وجهی است. ناپایداری شیمیایی ، تخریب آنزیمی و استرس اکسیداتیو همه می توانند تأثیر قابل توجهی در کیفیت و اثربخشی ADC داشته باشند. با این حال ، با استراتژی های مناسب و پیوند دهنده پپتید با کیفیت بالا ، این موضوعات قابل مدیریت است.
اگر درگیر تولید ADC هستید و به دنبال پیوند دهنده های قابل اعتماد پپتید هستید ، ما دوست داریم گپ بزنیم. ما می توانیم در مورد نیازهای خاص شما و اینکه چگونه محصولات ما می توانند به شما در غلبه بر چالش های پایداری کمک کنیم ، بحث کنیم. برای شروع گفتگو در مورد تهیه و یافتن بهترین راه حل ها برای توسعه ADC ، به ما دسترسی پیدا کنید.
منابع
- کارتر ، PJ ، و Senter ، PD (2008). آنتی بادی - ترکیبات دارویی برای درمان سرطان. مجله سرطان ، 14 (3) ، 154 - 169.
- Shen ، Bq ، Rader ، C. ، Liu ، X. ، Lau ، W. ، Kenny ، C. ، Hay ، M. ، & Mani ، NS (2012). سایت مزدوج پایداری داخل بدن و فعالیت درمانی آنتی بادی - مواد مخدر را تعدیل می کند. بیوتکنولوژی طبیعت ، 30 (2) ، 184 - 189.