پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در پردازش درون سلولی ترکیبات آنتی بادی - دارو (ADCs) دارند. ADC ها دسته ای از عوامل درمانی هدفمند هستند که ویژگی آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی داروهای مولکولی کوچک ترکیب می کنند. پیوند دهنده پپتیدی به عنوان پل بین آنتی بادی و دارو عمل می کند، و خواص آن به طور قابل توجهی بر عملکرد کلی ADC، از ثبات آن در جریان خون گرفته تا اثربخشی آن در داخل سلول های هدف، تأثیر می گذارد.
1. ساختار و عملکرد کلی ADCها
ADC ها از سه جزء اصلی تشکیل شده اند: یک آنتی بادی مونوکلونال، یک داروی سیتوتوکسیک و یک پیوند دهنده. این آنتی بادی برای شناسایی و اتصال خاص به آنتی ژن هایی طراحی شده است که بیش از حد در سطح سلول های سرطانی یا سایر سلول های هدف بیان شده اند. هنگامی که ADC به آنتی ژن هدف متصل می شود، از طریق اندوسیتوز توسط سلول درونی می شود. در داخل سلول، پیوند دهنده شکافته می شود و داروی سیتوتوکسیک آزاد می شود که سپس اثر کشنده خود را بر روی سلول اعمال می کند.
پیوند دهنده های پپتیدی به دلیل خواص منحصر به فرد خود یک انتخاب محبوب برای ADC ها هستند. آنها معمولاً از توالی های اسید آمینه کوتاه تشکیل شده اند که می توانند به گونه ای طراحی شوند که به آنزیم های داخل سلولی خاص حساس باشند. این امکان آزادسازی کنترل شده دارو را در محل مورد نظر در سلول فراهم می کند.
2. نقش پیوندهای پپتیدی در پردازش درون سلولی ADC
2.1. ثبات در جریان خون
یکی از نقش های اصلی پیوند دهنده های پپتیدی اطمینان از پایداری ADC در جریان خون است. قبل از رسیدن به سلول های هدف، ADC باید برای مدت کافی در خون گردش کند تا شانس اتصال به آنتی ژن هدف را داشته باشد. یک پیوند دهنده پایدار از انتشار زودرس داروی سیتوتوکسیک جلوگیری می کند، که می تواند باعث سمیت خارج از هدف شود.
پیوندهای پپتیدی را می توان طوری مهندسی کرد که در برابر هیدرولیز و پروتئولیز در محیط خارج سلولی مقاوم باشند. به عنوان مثال، استفاده از اسیدهای آمینه غیر طبیعی یا توالی های پپتیدی خاص می تواند پایداری پیوند دهنده را افزایش دهد. شرکت ما انواع پیوند دهنده های پپتیدی را برای ADC ها ارائه می دهد، مانندDBCO - PEG4 - اسید، که با در نظر گرفتن ثبات طراحی شده است. گروه DBCO امکان اتصال موثر به آنتی بادی را فراهم می کند، در حالی که فاصله دهنده PEG4 انعطاف پذیری را فراهم می کند و به حفظ ثبات ADC در جریان خون کمک می کند.
2.2. تحویل هدفمند
پیوندهای پپتیدی تحویل هدفمند داروی سیتوتوکسیک را به محیط داخل سلولی سلول های هدف امکان پذیر می کند. هنگامی که ADC به آنتی ژن سطح سلولی متصل می شود و درونی می شود، پیوند دهنده پپتیدی در معرض محیط داخل سلولی قرار می گیرد. بسیاری از پیوندهای پپتیدی به گونه ای طراحی شده اند که توسط آنزیم های لیزوزومی خاص مانند کاتپسین ها بریده شوند.
کاتپسین ها خانواده ای از پروتئازها هستند که در لیزوزوم های بسیاری از سلول های سرطانی بیان می شوند. پیوندهای پپتیدی حاوی توالی هایی مانند Val - Cit (والین - سیترولین) به طور خاص توسط کاتپسین ها شناسایی و شکافته می شوند. ماآلکین ها - Val - Cit - PAB - OHلینکر یک مثال عالی است. توالی Val-Cit توسط کاتپسین ها شکافته می شود، و فضاساز PAB (p-aminobenzyl) سپس تحت یک واکنش خود سوزی قرار می گیرد و داروی سیتوتوکسیک را به روشی کنترل شده آزاد می کند. این مکانیسم تحویل هدفمند تضمین می کند که دارو فقط در داخل سلول های هدف آزاد می شود و اثرات خارج از هدف را به حداقل می رساند.
2.3. سینتیک رهاسازی داخل سلولی دارو
طراحی پیوند دهنده پپتیدی همچنین بر سینتیک انتشار دارو در داخل سلول تأثیر می گذارد. توالیهای مختلف اسید آمینه و طولهای پیوند دهنده میتوانند بر سرعت شکسته شدن پیوند و آزاد شدن دارو تأثیر بگذارند. پیوندهای پپتیدی کوتاهتر ممکن است با سرعت بیشتری بریده شوند که منجر به آزادسازی سریعتر دارو میشود. با این حال، این ممکن است در برخی موارد خطر انتشار زودرس را نیز افزایش دهد.
از سوی دیگر، پیوندهای طولانیتر یا پیوند دهندههایی با ساختارهای پیچیدهتر ممکن است آزادسازی پایدارتری از دارو را فراهم کنند. ماMC - Val - Cit - PAB - PNPلینکر تعادلی بین پایداری و رهاسازی کنترل شده ارائه می دهد. گروه MC (maleimidocaproyl) یک کونژوگاسیون پایدار با آنتی بادی فراهم می کند، در حالی که توالی Val - Cit - PAB امکان برش کارآمد توسط کاتپسین ها و انتشار بعدی دارو را فراهم می کند.
2.4. تأثیر بر جذب و قاچاق ADC
پیوندهای پپتیدی همچنین می توانند بر جذب و قاچاق ADC در داخل سلول تأثیر بگذارند. وجود پیوند دهنده می تواند بر اندازه کلی، بار و ساختار ADC تأثیر بگذارد، که به نوبه خود می تواند بر تعامل آن با گیرنده های سطح سلولی و مسیر درونی شدن آن تأثیر بگذارد.
برخی از پیوندهای پپتیدی ممکن است درونی سازی ADC را با ترویج اتصال آن به آنتی ژن هدف یا با تسهیل فرآیند اندوسیتوز افزایش دهند. علاوه بر این، پیوند دهنده می تواند بر قاچاق ADC در داخل سلول تأثیر بگذارد و تعیین کند که آیا برای آزادسازی دارو به سمت لیزوزوم ها هدایت می شود یا به سطح سلول بازیافت می شود.
3. ملاحظات طراحی برای پیوند دهنده های پپتید
هنگام طراحی پیوند دهنده های پپتیدی برای ADCها، چندین فاکتور باید در نظر گرفته شود.
3.1. ویژگی برش
همانطور که قبلا ذکر شد، ویژگی برش پیوند دهنده پپتیدی برای رهاسازی هدفمند دارو بسیار مهم است. پیوند دهنده باید طوری طراحی شود که توسط آنزیم هایی که در سلول های هدف بسیار بیان می شوند، مانند پروتئازهای لیزوزومی در سلول های سرطانی، شکافته شود. انتخاب توالی اسیدهای آمینه و وجود نقوش شناسایی پروتئاز خاص می تواند ویژگی برش را تعیین کند.
3.2. آب دوستی و آبگریزی
آب دوستی یا آبگریزی پیوند پپتیدی می تواند بر حلالیت و پایداری ADC تأثیر بگذارد. پیوندی که بیش از حد آبگریز است ممکن است باعث تجمع ADC شود، در حالی که پیوندی که بیش از حد آب دوست است ممکن است میل اتصال آنتی بادی به آنتی ژن هدف را کاهش دهد. تعادل بین آب دوستی و آبگریزی باید در طول طراحی لینکر به دست آید.
3.3. شیمی صرف
شیمی کونژوگاسیون مورد استفاده برای اتصال پیوند دهنده پپتیدی به آنتی بادی و دارو نیز مهم است. پیوند دهنده باید امکان کونژوگاسیون کارآمد و پایدار را فراهم کند و در عین حال فعالیت بیولوژیکی آنتی بادی و سمیت سلولی دارو را حفظ کند. بسته به ماهیت آنتی بادی و دارو می توان از روش های مختلف کونژوگه مانند کلیک شیمی یا کونژوگاسیون مالیمید - تیول استفاده کرد.
4. پیشنهادات ما به عنوان پیوند دهنده پپتید برای تامین کننده ADC
ما به عنوان تامین کننده پیشرو پیوند دهنده های پپتیدی برای ADC ها، متعهد به ارائه محصولات با کیفیت بالا هستیم که نیازهای متنوع مشتریانمان را برآورده می کند. پیوندهای پپتیدی ما با استفاده از تکنیکهای پیشرفته سنتز میشوند و به شدت از نظر خلوص، پایداری و عملکرد آزمایش میشوند.
ما طیف گستردهای از پیوندهای پپتیدی را با خواص مختلف، از جمله مواردی با مکانهای برش خاص، طولهای مختلف و ترکیبهای شیمیایی مختلف ارائه میکنیم. چه در حال انجام تحقیق در مورد ADC های جدید یا توسعه یک محصول تجاری ADC باشید، پیوند دهنده های پپتیدی ما می توانند راه حل مورد نیاز شما را ارائه دهند.
اگر علاقه مند به کسب اطلاعات بیشتر در مورد پیوندهای پپتیدی ما برای ADC هستید یا الزامات خاصی برای پروژه ADC خود دارید، توصیه می کنیم برای تهیه و بحث های بیشتر با ما تماس بگیرید. تیم متخصص ما آماده است تا به شما در انتخاب مناسب ترین پیوند دهنده های پپتیدی برای کاربرد شما کمک کند.
مراجع
- Ducry، L.، & Stump، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی - دارو: بارهای سیتوتوکسیک را به آنتی بادی های مونوکلونال مرتبط می کند. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5 - 13.
- Junutula، JR، و همکاران. (2008). RC48، یک آنتی بادی - ترکیب دارویی با یک پیوند قابل جدا شدن، دارای فعالیت ضد توموری قوی در برابر سرطان های بیانگر HER2 انسانی است. تحقیقات سرطان بالینی، 14 (13)، 4581 - 4589.
- شن، بی کیو، و همکاران. (2012). کنترل محل چسبندگی دارو در کونژوگه های آنتی بادی - دارو. بیوتکنولوژی طبیعت، 30 (2)، 184 - 189.