ترکیبات آنتی بادی-دارو (ADCs) به عنوان یک کلاس امیدوارکننده از درمانهای هدفمند سرطان ظهور کردهاند که ویژگی آنتیبادیهای مونوکلونال را با قدرت داروهای سیتوتوکسیک ترکیب میکنند. پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در ADC ها ایفا می کنند و آنتی بادی را به بار سیتوتوکسیک متصل می کنند. آنها نه تنها پایداری مزدوج را در گردش تضمین می کنند، بلکه بر آزاد شدن محموله در محل هدف نیز تأثیر می گذارند. یکی از جنبه هایی که اغلب نادیده گرفته می شود پیوندهای پپتیدی تأثیر آنها بر ویسکوزیته فرمولاسیون ADC است که می تواند به طور قابل توجهی بر ساخت، ذخیره سازی و تجویز این درمان های پیچیده تأثیر بگذارد.
درک مبانی ADC ها و پیوندهای پپتیدی
ADC ها از سه جزء اصلی تشکیل شده اند: یک آنتی بادی مونوکلونال، یک داروی سیتوتوکسیک و یک پیوند دهنده. این آنتی بادی آنتی ژن های خاصی را روی سلول های سرطانی هدف قرار می دهد و محموله سیتوتوکسیک را مستقیماً به محل تومور می رساند. پیوندهای پپتیدی معمولاً به دلیل زیست تخریب پذیری، انعطاف پذیری و توانایی شکافتن توسط آنزیم های خاص در ریزمحیط تومور مورد استفاده قرار می گیرند.
دو نوع اصلی پیوند دهنده پپتیدی وجود دارد: شکافتنی و غیرقابل شکافت. پیوندهای قابل جدا شدن، مانند آنهایی که حاوی توالی های والین-سیترولین (Val-Cit) هستند، به گونه ای طراحی شده اند که توسط پروتئازها در سلول های تومور هیدرولیز شده و داروی سیتوتوکسیک را آزاد می کنند. از سوی دیگر، پیوندهای غیرقابل شکافت، تا زمانی که کل ADC درونی و تخریب شود، دست نخورده باقی میمانند.
اهمیت ویسکوزیته در فرمولاسیون ADC
ویسکوزیته یک ویژگی فیزیکی حیاتی فرمولاسیون ADC است. ویسکوزیته بالا می تواند در طول فرآیندهای تولید مانند فیلتراسیون، پر کردن و لیوفیلیزاسیون چالش هایی ایجاد کند. همچنین می تواند بر پایداری فرمول در طول زمان تأثیر بگذارد و منجر به تجمع و رسوب ADC شود. علاوه بر این، فرمولاسیون با ویسکوزیته بالا ممکن است دشوار باشد و باعث درد و ناراحتی بیماران شود.
از سوی دیگر، فرمولاسیونهای با ویسکوزیته کم معمولاً کارکردن و مدیریت آنها آسانتر است. آنها را می توان به طور موثرتری فیلتر کرد و خطر آلودگی را کاهش داد. علاوه بر این، فرمولهای با ویسکوزیته پایین کمتر باعث ایجاد واکنش در محل تزریق میشوند و انطباق بیمار را بهبود میبخشند.
اثرات پیوندهای پپتیدی بر ویسکوزیته
ساختار و ترکیب پیوند دهنده های پپتیدی می تواند تأثیر عمیقی بر ویسکوزیته فرمولاسیون ADC داشته باشد. در اینجا چند فاکتور کلیدی وجود دارد که باید در نظر گرفته شود:
آب گریزی
پیوندهای پپتیدی آبگریز تمایل به افزایش ویسکوزیته فرمولاسیون ADC دارند. این به این دلیل است که فعل و انفعالات آبگریز بین پیوند دهنده و آنتی بادی یا محموله می تواند منجر به تشکیل سنگدانه ها و ساختارهای درجه بالاتر شود. به عنوان مثال، پیوندهای حاوی زنجیرههای بلند آلکیل یا گروههای معطر به احتمال زیاد باعث افزایش ویسکوزیته میشوند.
ماAcety-line-Val-Cit-Cit-MIGHTیک پیوند دهنده قابل شکافت است که حاوی یک گروه استیلن نسبتاً آبگریز است. در حالی که این پیوند دهنده برای آزادسازی موثر داروی سیتوتوکسیک MMAE در ریزمحیط تومور طراحی شده است، ماهیت آبگریز آن ممکن است به افزایش ویسکوزیته کمک کند اگر به درستی فرموله نشود.
شارژ کنید
بار پیوند دهنده پپتیدی نیز می تواند بر ویسکوزیته فرمول ADC تأثیر بگذارد. اتصال دهنده های دارای بار مثبت یا منفی می توانند با گروه های باردار روی آنتی بادی یا محموله تعامل داشته باشند و منجر به تغییراتی در برهمکنش های الکترواستاتیکی در فرمول شوند. به عنوان مثال، یک پیوند دهنده با بار مثبت ممکن است با نواحی دارای بار منفی روی آنتی بادی تعامل داشته باشد و باعث نزدیک شدن مولکول ها به هم و افزایش ویسکوزیته شود.
DBCO-PEG4-Acidپیوندی است که حاوی یک گروه اسیدی با بار منفی است. بار روی این لینکر می تواند بر توزیع بار کلی ADC تأثیر بگذارد و به طور بالقوه بر ویسکوزیته آن تأثیر بگذارد.
طول و انعطاف پذیری
طول و انعطافپذیری پیوند دهنده پپتیدی میتواند در تعیین ویسکوزیته فرمول ADC نقش داشته باشد. اتصال دهنده های طولانی تر ممکن است آزادی بیشتری برای حرکت و تعامل با سایر اجزای فرمول داشته باشند که منجر به افزایش درهم تنیدگی و ویسکوزیته بالاتر می شود. در مقابل، اتصال دهنده های کوتاه تر و سفت تر ممکن است منجر به فرمول فشرده تر و چسبناک تر شود.
Fmoc-Val-Cit-PAB-OHیک پیوند دهنده پپتیدی نسبتا کوتاه است که معمولاً در ADC ها استفاده می شود. طول کوتاهتر و ساختار خاص آن ممکن است به ویسکوزیته کمتر در مقایسه با لینکرهای بلندتر و انعطاف پذیرتر کمک کند.
استراتژی های کنترل ویسکوزیته
برای بهینه سازی ویسکوزیته فرمولاسیون ADC، چندین استراتژی را می توان به کار گرفت:
طراحی لینکر
طراحی دقیق پیوند دهنده پپتیدی ضروری است. با انتخاب اتصال دهنده هایی با آب گریزی، بار، طول و انعطاف پذیری مناسب، می توان تاثیر بر ویسکوزیته را به حداقل رساند. به عنوان مثال، ترکیب گروه های آبدوست در پیوند دهنده می تواند برهمکنش های آبگریز را کاهش دهد و ویسکوزیته را کاهش دهد.
بهینه سازی فرمولاسیون
انتخاب مواد کمکی و شرایط بافر نیز می تواند بر ویسکوزیته فرمول ADC تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، افزودن سورفکتانتها یا حلالها میتواند به کاهش کشش سطحی و جلوگیری از تجمع کمک کند و منجر به ویسکوزیته کمتر شود. تنظیم pH و قدرت یونی بافر نیز می تواند بر برهمکنش های الکترواستاتیکی در فرمولاسیون تأثیر بگذارد و ویسکوزیته را بهینه کند.
شرایط صرف
شرایطی که تحت آن آنتی بادی و بار محموله به پیوند دهنده کونژوگه می شوند، می تواند بر ویسکوزیته نهایی فرمول ADC تأثیر بگذارد. کنترل دمای واکنش، زمان و استوکیومتری می تواند به اطمینان از یک مزدوج یکنواخت و پایدار با ویسکوزیته بهینه کمک کند.
نتیجه گیری
پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در ADC ها ایفا می کنند و تأثیر آنها بر ویسکوزیته فرمولاسیون ADC نباید دست کم گرفته شود. با درک عواملی که بر ویسکوزیته تأثیر میگذارند و بهکارگیری استراتژیهای مناسب برای کنترل آن، میتوانیم قابلیت ساخت، پایداری و مدیریت ADCها را بهبود ببخشیم.
به عنوان تامین کننده پیشرو ازپیوند دهنده های پپتیدی برای ADC، ما متعهد به ارائه لینک های با کیفیت بالا هستیم که نیازهای خاص مشتریان ما را برآورده می کند. تیم کارشناسان ما میتوانند با شما همکاری کنند تا پیوندهای پپتیدی را طراحی و بهینه کنند که تأثیر آن بر ویسکوزیته را به حداقل برساند و در عین حال از تحویل کارآمد محموله سیتوتوکسیک اطمینان حاصل کند.
اگر علاقه مند به کسب اطلاعات بیشتر در مورد پیوندهای پپتیدی ما یا بحث در مورد نیازهای خاص خود هستید، لطفاً با ما تماس بگیرید. ما مشتاقانه منتظر فرصتی برای همکاری با شما در پروژه های توسعه ADC هستیم.
مراجع
- Ducry، L.، & Stump، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی-دارو: پیوند بارهای سیتوتوکسیک به آنتی بادی های مونوکلونال. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5-13.
- Shen, BQ, Liu, X., Li, G., Raab, H., Bhakta, S., Kenanova, V., ... & Hamblett, KJ (2012). محل کونژوگه، پایداری درون تنی و فعالیت درمانی ترکیبات آنتی بادی-دارو را تعدیل می کند. بیوتکنولوژی طبیعت، 30(2)، 184-189.
- Junutula, JR, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, S., ... & Raab, M. (2008). ترکیب یک داروی سیتوتوکسیک به یک آنتی بادی، شاخص درمانی را بهبود می بخشد. بیوتکنولوژی طبیعت، 26(8)، 925-932.