ترکیبات آنتی بادی و دارویی (ADC) به عنوان یک کلاس امیدوار کننده از روشهای درمانی هدفمند ظاهر شده اند و ویژگی آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی قوی داروهای مولکول کوچک ترکیب می کنند. پیوند دهنده های پپتید نقش مهمی در ADC ها دارند ، زیرا آنها آنتی بادی و دارو را به هم وصل می کنند و بر پایداری ، فارماکوکینتیک و اثربخشی ترکیب تأثیر می گذارند. در این وبلاگ ، به عنوان یک پیوند دهنده پپتید برای تأمین کننده ADC ، تفاوت های بین پیوند دهنده های مختلف پپتید را برای ADC بررسی خواهم کرد.
1. طبقه بندی پیوند پپتید
پیوند دهنده های پپتید را می توان به طور گسترده ای به دو نوع اصلی طبقه بندی کرد: پیوند دهنده های جدا و غیر قابل جدا شدن. هر نوع ویژگی ها و برنامه های منحصر به فرد خود را دارد.
پیوند دهنده های جداگانه
پیوند دهنده های جدا شده به گونه ای طراحی شده اند که در شرایط فیزیولوژیکی خاص شکسته شوند و بار را در سایت هدف آزاد کنند. این می تواند در ضمن کاهش سمیت هدف ، اثربخشی ADC را افزایش دهد.
- آنزیم - لینکرهای حساس: این پیوند دهنده ها حاوی توالی پپتیدی هستند که توسط آنزیم های خاص شناخته شده و جدا می شوند. به عنوان مثال ، دنباله دیپپتید Val - CIT معمولاً در پیوند دهنده های حساس آنزیم استفاده می شود. آنزیم هایی مانند کاتپسین ها ، که در سلولهای تومور بسیار بیان شده اند ، می توانند پیوند وال - CIT را شکاف دهند. ترکیبات مانندFMOC - Val - CIT - PAB - OHوتBoc - Val - CIT - PAB - OHنمونه هایی از پیوند دهنده ها با این نوع دنباله پپتید هستند. فاصله PAB (P - Aminobenzylcarbamate) اغلب در ترکیب با Dipeptide Val - CIT استفاده می شود. پس از آنکه پیوند VAL - CIT توسط آنزیم جدا می شود ، فضا PAB تحت یک واکنش خود بی تحرک قرار می گیرد و داروی فعال را آزاد می کند.
- پیوندهای حساس PH -: برخی از پیوند پپتید به گونه ای طراحی شده اند که در شرایط اسیدی جدا شوند. ریز محیط زیست تومور اغلب اسیدی تر از بافت های طبیعی است. پیوند دهنده های حساس PH می توانند از این تفاوت برای انتشار دارو به طور خاص در محل تومور استفاده کنند. به عنوان مثال ، برخی از پیوندهای خاص با پیوندهای اسید - حساس می توانند در محیط کم pH اندوزومها یا لیزوزومها پس از درونی شدن ADC توسط سلولهای هدف هیدرولیز شوند.
پیوند دهنده های غیر قابل برش
پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن در طول گردش خون دست نخورده باقی می مانند و فقط هنگامی که آنتی بادی در داخل سلول تخریب می شود ، آزاد می شوند. کل مجموعه ADC ، از جمله آنتی بادی ، پیوند دهنده و دارو ، توسط سلول هدف درونی می شود. پس از تخریب لیزوزومی آنتی بادی ، مواد افزودنی دارویی - پیوند دهنده - اسید آمینه آزاد می شود. پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن به طور کلی در جریان خون پایدار هستند که می تواند خطر انتشار زودرس دارو و خاموش کردن سمیت هدف را کاهش دهد. با این حال ، آنها ممکن است به درونی سازی کارآمدتر و تخریب آنتی بادی برای انتشار دارو نیاز داشته باشند.
2. تفاوت های ساختاری
ساختار پیوند پپتید می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد ، که به نوبه خود بر خصوصیات و عملکرد آنها در ADC ها تأثیر می گذارد.
طول زنجیره
طول پیوند پپتید می تواند بر انعطاف پذیری و فاصله بین آنتی بادی و دارو تأثیر بگذارد. پیوند دهنده های کوتاه تر ممکن است به یک ساختار ADC فشرده تر منجر شود ، که به طور بالقوه می تواند بر میل اتصال آنتی بادی به آنتی ژن هدف آن تأثیر بگذارد. از طرف دیگر ، پیوند دهنده های طولانی تر انعطاف پذیری بیشتری را فراهم می کنند و می توانند مانع استریل بین آنتی بادی و دارو را کاهش دهند. با این حال ، پیوند دهنده های طولانی تر همچنین ممکن است خطر تخریب پیوند دهنده و تعامل غیر خاص را افزایش دهد.
ترکیب اسید آمینه
انتخاب اسیدهای آمینه در پیوند پپتید بسیار مهم است. اسیدهای آمینه آبگریز می توانند حلالیت ADC را بهبود بخشند ، که برای پایداری و فارماکوکینتیک آن مهم است. از طرف دیگر ، اسیدهای آمینه آبگریز ممکن است تعامل بین پیوند دهنده و دارو یا غشای سلول هدف را تقویت کنند. علاوه بر این ، بار اسیدهای آمینه می تواند بر بار کلی ADC تأثیر بگذارد ، که می تواند بر اتصال آن به پروتئین های پلاسما و توانایی آن در نفوذ به غشاهای سلولی تأثیر بگذارد.
3. تفاوت های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیکی
نوع پیوند پپتید مورد استفاده در ADC می تواند تأثیر قابل توجهی در خصوصیات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیکی آن داشته باشد.
فارماکوکینتیک
- نیمه گردش - زندگی: پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن به طور کلی منجر به ADC هایی با نیمی از گردش طولانی تر می شوند - زندگی می کنند زیرا در جریان خون پایدارتر هستند. پیوند دهنده های جداگانه ، به ویژه آنهایی که به آنزیم های پلاسما حساس هستند ، ممکن است بیشتر مستعد شکاف زودرس باشند و منجر به نیمه زندگی کوتاه تر شوند.
- توزیع: اندازه و بار ADC ، که تحت تأثیر پیوند پپتید قرار دارد ، می تواند بر توزیع آن در بدن تأثیر بگذارد. پیوند دهنده های آبگریز ممکن است توزیع بهتری در مایع خارج سلولی ایجاد کنند ، در حالی که پیوند دهنده های آبگریز بیشتر ممکن است جذب سلول ها را افزایش دهند.
عکاسی از داروهای دارویی
- اثر: پیوند دهنده های قابل برش به طور بالقوه می توانند با انتشار دارو به طور خاص در سایت هدف ، اثربخشی ADC را افزایش دهند. این تحویل دارویی هدفمند می تواند منجر به غلظت بیشتر داروها در محل تومور شود و منجر به کشتار مؤثرتر سلولهای سرطانی شود. پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن به درونی سازی و تخریب آنتی بادی برای انتشار دارو متکی هستند ، که ممکن است در برخی موارد کارآمدتر باشد.
- سمی: انتخاب پیوند دهنده همچنین می تواند بر سمیت ADC تأثیر بگذارد. انتشار زودرس دارو از یک پیوند قابل برش در بافتهای غیر هدف می تواند باعث سمیت هدف شود. پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن می توانند با نگه داشتن دارو به آنتی بادی تا رسیدن به سلول هدف ، این خطر را کاهش دهند.
4. سازگاری با آنتی بادی ها و داروها
پیوند پپتید مختلف ممکن است سطح مختلفی از سازگاری با آنتی بادی ها و داروهای مختلف داشته باشد.
سازگاری آنتی بادی
پیوند دهنده نباید در اتصال آنتی بادی به آنتی ژن هدف خود دخالت کند. برخی از پیوند دهنده ها ممکن است باعث ایجاد مانع استریل شوند یا ترکیب آنتی بادی را تغییر داده و باعث کاهش میل اتصال آن می شوند. به عنوان مثال ، یک اتصال دهنده حجیم ممکن است از دسترسی آنتی بادی به اپی توپ خود در سطح سلول هدف جلوگیری کند. بنابراین ، انتخاب دقیق پیوند دهنده لازم است تا اطمینان حاصل شود که آنتی بادی فعالیت اتصال کامل خود را حفظ می کند.
سازگاری با مواد مخدر
پیوند دهنده باید بتواند پیوند پایدار با دارو ایجاد کند و همچنین امکان انتشار کارآمد دارو در محل هدف را فراهم کند. خواص شیمیایی دارو ، مانند واکنش پذیری و حلالیت آن ، هنگام انتخاب یک پیوند دهنده باید در نظر گرفته شود. به عنوان مثال ، برخی از داروها ممکن است برای اطمینان از ترکیب مناسب و انتشار بعدی به نوع خاصی از پیوند دهنده نیاز داشته باشند.
5. برنامه های کاربردی در مناطق مختلف درمانی
انتخاب پیوند پپتید همچنین می تواند به منطقه درمانی بستگی داشته باشد.
انکولوژی
در انکولوژی ، هدف این است که داروی سیتوتوکسیک را به طور خاص به سلولهای سرطانی تحویل دهیم و در عین حال آسیب به بافتهای طبیعی را به حداقل برساند. پیوند دهنده های جداگانه ، به ویژه آنهایی که آنزیم هستند - یا pH حساس هستند ، اغلب در ADC های انکولوژی ترجیح داده می شوند زیرا می توانند دارو را به طور خاص در محل تومور آزاد کنند. این زایمان هدفمند می تواند اثربخشی درمان را بهبود بخشد و عوارض جانبی را کاهش دهد.
بیماری های خود ایمنی
برای بیماریهای خود ایمنی ، مکانیسم عملکرد ADC ممکن است متفاوت باشد. هدف ممکن است هدف قرار دادن سلولهای ایمنی بدن که در پاسخ خود ایمنی بیش از حد فعال هستند. پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن ممکن است در بعضی موارد مناسب تر باشند ، زیرا می توانند اطمینان حاصل کنند که این دارو به روشی کنترل شده به سلولهای ایمنی هدف تحویل داده می شود.
6. پیشنهادات ما به عنوان یک پیوند دهنده پپتید برای تأمین کننده ADC
ما به عنوان تأمین کننده پیوند پپتید برای ADC ، ما طیف گسترده ای از پیوند دهنده های با کیفیت بالا را ارائه می دهیم ، از جملهDBCO - PEG4 - NHS ESTERباFMOC - Val - CIT - PAB - OHوتBoc - Val - CIT - PAB - OHبشر پیوند دهنده های ما با استفاده از تکنیک های State - of - Art سنتز می شوند و برای اطمینان از خلوص و کیفیت آنها با دقت مشخص می شوند. ما اهمیت انتخاب پیوند پپتید مناسب را برای توسعه ADC شما درک می کنیم و تیم متخصصان ما برای ارائه پشتیبانی و راهنمایی فنی در دسترس است.
اگر شما علاقه مند به کاوش لینک های پپتید ما برای ADC هستید یا در مورد انتخاب پیوند دهنده سؤالی دارید ، لطفاً برای تهیه و بحث بیشتر با ما تماس بگیرید. ما متعهد هستیم که به شما در توسعه مؤثرترین ADC ها برای نیازهای درمانی خود کمک کنیم.
منابع
- Ducry ، L. ، & Stump ، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی و دارویی: پیوند دادن بارهای سمیت سلولی به آنتی بادی های مونوکلونال. شیمی بیوکونژوگات ، 21 (1) ، 5 - 13.
- Beck ، A. ، Goetsch ، L. ، Dumontet ، C. ، & Corvaia ، N. (2017). استراتژی ها و چالش ها برای نسل بعدی ترکیبات آنتی بادی و دارویی. بررسی طبیعت کشف مواد مخدر ، 16 (5) ، 315 - 337.
- Senter ، PD ، & Sievers ، EL (2012). توسعه و استفاده از ترکیبات آنتی بادی و دارو برای درمان سرطان. بررسی سالانه پزشکی ، 63 ، 343 - 358.