ترکیبات آنتی بادی-دارو (ADCs) به عنوان یک کلاس امیدوارکننده از درمانهای سرطان هدفمند ظاهر شدهاند که ویژگی آنتیبادیهای مونوکلونال را با سمیت سلولی قوی داروهای مولکولی کوچک ترکیب میکنند. پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در ADC ها ایفا می کنند و بر فارماکوکینتیک، پایداری و کارایی آنها تأثیر می گذارند. ما به عنوان یک تامین کننده پیشرو پیوند دهنده های پپتیدی برای ADC ها، اهمیت این اجزا و تاثیر آنها بر عملکرد کلی ADC ها را درک می کنیم. در این وبلاگ، چگونگی تأثیر پیوندهای پپتیدی بر فارماکوکینتیک ADC ها را بررسی خواهیم کرد و در مورد پیامدهای توسعه دارو بحث خواهیم کرد.
فارماکوکینتیک ADCها
فارماکوکینتیک (PK) به مطالعه نحوه جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو توسط بدن اشاره دارد. در زمینه ADCها، PK اهمیت ویژه ای دارد زیرا قرار گرفتن در معرض دارو در محل مورد نظر و مشخصات ایمنی کلی آن را تعیین می کند. PK ADCها تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله آنتی بادی، پیوند دهنده و بار است.
جزء آنتی بادی یک ADC ویژگی آنتی ژن مورد نظر را فراهم می کند و به کونژوگه اجازه می دهد به طور انتخابی به سلول های سرطانی متصل شود. پیوند دهنده آنتی بادی را به محموله متصل می کند و خواص آن می تواند به طور قابل توجهی بر PK ADC تأثیر بگذارد. محموله داروی سیتوتوکسیک است که با درونی سازی ADC توسط سلول های هدف آزاد می شود.
تأثیر پیوندهای پپتیدی بر فارماکوکینتیک ADC
1. ثبات و زمان گردش
یکی از نقش های کلیدی پیوند دهنده های پپتیدی حفظ ثبات ADC در جریان خون است. یک پیوند دهنده پایدار تضمین می کند که بار محموله به آنتی بادی متصل می شود تا زمانی که به سلول های هدف برسد، از انتشار زودرس داروی سیتوتوکسیک جلوگیری می کند و سمیت خارج از هدف را کاهش می دهد. پیوندهای پپتیدی را می توان به گونه ای طراحی کرد که در شرایط فیزیولوژیکی پایدار باشند اما پس از درونی سازی توسط سلول های هدف در محیط اسیدی آندوزوم ها یا لیزوزوم ها قابل شکافتن باشند.
مثلا ماCit - Val - Cit - PABC - MOTHERیک پیوند دهنده پپتیدی قابل شکافت است که در گردش خون پایدار است اما می تواند به طور موثر توسط آنزیم های لیزوزومی شکافته شود. این ثبات به ADC اجازه می دهد تا برای مدت طولانی در جریان خون گردش کند و شانس رسیدن به سلول های هدف و تحویل بار را افزایش دهد.
طول و ترکیب پیوند دهنده پپتیدی نیز می تواند بر زمان گردش ADC تأثیر بگذارد. پیوندهای طولانی تر ممکن است انعطاف پذیری مزدوج را افزایش داده و به طور بالقوه خواص فارماکوکینتیک آن را بهبود بخشد. با این حال، پیوندهای بیش از حد طولانی نیز ممکن است ایمنی زایی ADC را افزایش دهند یا منجر به کاهش پایداری شوند.
2. توزیع بافت
پیوندهای پپتیدی می توانند بر توزیع بافتی ADC ها با تأثیر بر اندازه، بار و آب گریزی مزدوج تأثیر بگذارند. این ویژگی ها می توانند نحوه تعامل ADC با بافت ها و سلول های مختلف بدن را تعیین کنند.
یک پیوند دهنده با آب دوستی مناسب می تواند حلالیت ADC را افزایش داده و از تجمع آن جلوگیری کرده و توزیع آن را در جریان خون بهبود بخشد. از سوی دیگر، یک پیوند دهنده آبگریز ممکن است میل ADC را برای غشای سلولی افزایش دهد و به طور بالقوه منجر به افزایش جذب توسط بافت های غیر هدف شود.
ماآلکین ها - Val - Cit - PAB - OHلینکر برای بهینه سازی توزیع بافتی ADCها طراحی شده است. گروه آلکین امکان ترکیب کارآمد با آنتی بادی را فراهم می کند، در حالی که نصفه Val - Cit - PAB قابلیت شکافتن و خواص فیزیکوشیمیایی مناسب را برای تحویل هدفمند فراهم می کند.
3. متابولیسم و پاکسازی
متابولیسم و پاکسازی ADCها نیز تحت تأثیر پیوند پپتیدی است. پیوندهای قابل جدا شدن را می توان به گونه ای طراحی کرد که توسط آنزیم های خاص در بدن تجزیه شوند و منجر به آزاد شدن بار و پاکسازی بعدی پادتن و قطعات پیوند دهنده شود.
از سوی دیگر، پیوندهای غیرقابل شکاف ممکن است نیاز به درونی سازی و تخریب کل ADC توسط سلول های هدف داشته باشند. سرعت متابولیسم و پاکسازی می تواند بر قرار گرفتن بار در محل هدف و ایمنی کلی ADC تأثیر بگذارد.
ماBoc-Val-Cit-PAB-OHلینکر پیش ساز برای سنتز پیوندهای پپتیدی قابل شکافت است. گروه Boc را می توان در طول فرآیند کونژوگه حذف کرد و نیمه Val - Cit - PAB را می توان توسط آنزیم های لیزوزومی شکافت و آزاد شدن بار و پاکسازی اجزای ADC را تسهیل می کند.
پیامدها برای توسعه دارویی ADC
درک تأثیر پیوندهای پپتیدی بر روی فارماکوکینتیک ADCها برای توسعه درمانهای مؤثر و ایمن سرطان بسیار مهم است. با طراحی دقیق پیوند دهنده پپتیدی، محققان می توانند خواص PK ADC را بهینه کنند، کارایی آن را بهبود بخشند و سمیت آن را کاهش دهند.
در توسعه دارو، مطالعات پیش بالینی اغلب برای ارزیابی PK ADC ها با پیوندهای پپتیدی مختلف انجام می شود. این مطالعات می تواند اطلاعات ارزشمندی در مورد زمان گردش خون، توزیع بافت، متابولیسم و پاکسازی مزدوج ها ارائه دهد. بر اساس نتایج این مطالعات، امیدوار کننده ترین پیوند دهنده های پپتیدی را می توان برای توسعه بیشتر انتخاب کرد.
علاوه بر این، انتخاب پیوند دهنده پپتیدی نیز می تواند بر روند تولید ADC تأثیر بگذارد. پیوندهایی که به راحتی سنتز می شوند و با آنتی بادی ترکیب می شوند، می توانند فرآیند تولید را ساده کرده و هزینه ها را کاهش دهند.
نتیجه گیری
پیوندهای پپتیدی نقش حیاتی در تأثیرگذاری بر فارماکوکینتیک ADC ها دارند. خواص آنها مانند پایداری، طول، ترکیب و قابلیت شکاف پذیری می تواند به طور قابل توجهی بر زمان گردش خون، توزیع بافت، متابولیسم و پاکسازی مزدوج ها تأثیر بگذارد. بهعنوان تأمینکننده پیوندهای پپتیدی برای ADCها، ما متعهد به ارائه پیوندهای با کیفیت بالا هستیم که میتواند به محققان در بهینهسازی ویژگیهای PK ADCهای خود کمک کند.
اگر علاقه مند به کسب اطلاعات بیشتر در مورد پیوند دهنده های پپتیدی ما برای ADC هستید یا به دنبال بحث در مورد فرصت های خرید بالقوه هستید، توصیه می کنیم با ما تماس بگیرید. تیم کارشناسان ما برای ارائه اطلاعات دقیق و پشتیبانی برای کمک به شما در پروژه های توسعه دارو در دسترس هستند.
مراجع
- Ducry، L.، & Stump، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی-دارو: پیوند بارهای سیتوتوکسیک به آنتی بادی های مونوکلونال. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5 - 13.
- Carter, PJ, & Senter, PD (2008). ترکیبات آنتی بادی-دارو برای درمان سرطان. مجله سرطان، 14 (3)، 154 - 169.
- لیون، آرپی، و کلینز، آر. (2012). ترکیبات آنتی بادی-دارو: تحویل هدفمند عوامل سیتوتوکسیک. بررسی سالانه فارماکولوژی و سم شناسی، 52، 171 - 197.