پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در ترکیبات آنتی بادی - دارو (ADCs) ایفا می کنند و یکی از جنبه های کلیدی که آنها بر آنها تأثیر می گذارند، خواص الکترواستاتیکی ADC ها است. به عنوان یک پیوند دهنده پپتیدی برای تامین کننده ADC، من از نزدیک دیدم که چگونه این پیوند دهنده ها می توانند تفاوت بزرگی در عملکرد کلی ADC ها ایجاد کنند.
بیایید با درک اینکه ADC چیست شروع کنیم. ADC ها نوعی درمان هدفمند سرطان هستند که ویژگی آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی داروهای مولکولی کوچک ترکیب می کند. پیوند دهنده پپتیدی پلی است که آنتی بادی و دارو را به هم متصل می کند. مثل یک واسطه است که باید خیلی چیزها را متعادل کند تا کل سیستم به خوبی کار کند.
خواص الکترواستاتیکی همه مربوط به بارهای الکتریکی روی سطح مولکول ها است. در زمینه ADC ها، این ویژگی ها می توانند روی تعدادی چیز تأثیر بگذارند، مانند نحوه تعامل ADC با سلول ها، نحوه گردش آن در بدن و پایداری آن.
یکی از راه هایی که پیوندهای پپتیدی بر خواص الکترواستاتیکی تأثیر می گذارد، از طریق ترکیب اسید آمینه آنها است. اسیدهای آمینه مختلف در pH فیزیولوژیکی بارهای متفاوتی دارند. به عنوان مثال، اسیدهای آمینه مانند لیزین و آرژنین دارای بار مثبت هستند، در حالی که اسید آسپارتیک و اسید گلوتامیک دارای بار منفی هستند. هنگامی که ما یک پیوند دهنده پپتیدی طراحی می کنیم، می توانیم اسیدهای آمینه را به گونه ای انتخاب کنیم که شارژ خالص خاصی به پیوند دهنده بدهد.
اگر از یک پیوند دهنده پپتیدی با بار خالص مثبت استفاده کنیم، می تواند با غشای سلولی با بار منفی تعامل قوی تری داشته باشد. این ممکن است جذب ADC توسط سلول های سرطانی را افزایش دهد، که چیز خوبی است زیرا ما می خواهیم دارو تا حد امکان به سلول های هدف نفوذ کند. از سوی دیگر، یک پیوند دهنده با بار منفی ممکن است به ADC کمک کند تا از اتصال غیر اختصاصی به پروتئین های دارای بار مثبت در جریان خون جلوگیری کند، که می تواند اثرات خارج از هدف را کاهش دهد.
بیایید نگاهی به برخی از پیوند دهنده های پپتیدی که ارائه می کنیم بیندازیم. اینFmoc - Val - Cit - PAB - OHیک انتخاب محبوب است این پیوند دهنده دارای توالی خاصی از اسیدهای آمینه است که به آن مشخصات الکترواستاتیک خاصی می دهد. باقی مانده های والین و سیترولین به ساختار کلی و توزیع بار آن کمک می کنند. گروه PAB (p - aminobenzyl) نیز در نحوه رفتار الکترواستاتیک پیوند دهنده نقش دارد. این می تواند بر نحوه تعامل پیوند دهنده با آنتی بادی و دارو و همچنین نحوه واکنش آن به محیط فیزیولوژیکی تأثیر بگذارد.
پیوند دهنده دیگر،اسید - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH، دارای گروه آزیدو و اسپیسر PEG (پلی اتیلن گلیکول) می باشد. گروه آزیدو را می توان برای واکنش های شیمی کلیکی استفاده کرد که برای اتصال پیوند دهنده به مولکول های دیگر مفید است. اسپیسر PEG می تواند خواص الکترواستاتیکی پیوند دهنده را با افزایش آب دوستی و کاهش چگالی بار آن تغییر دهد. این می تواند ADC را در جریان خون محلول تر کند و احتمال تجمع آن را کاهش دهد، که برای پایداری و کارایی آن مهم است.
اینCit - Val - Cit - PABC - MOTHERیک پیوند دهنده پیچیده تر است - مزدوج دارو. گروه استیلن را می توان برای واکنش های کونژوگاسیون استفاده کرد و گروه PABC (p - aminobenzyloxycarbonyl) در آزادسازی کنترل شده داروی MMAE (مونومتیل اوریستاتین E) نقش دارد. خواص الکترواستاتیکی این مزدوج تحت تأثیر کل ساختار، از جمله پیوند دهنده پپتیدی، گروه PABC و داروی MMAE است. توزیع بار روی سطح این مزدوج می تواند بر نحوه تعامل آن با سلول ها و نحوه پردازش آن در بدن تأثیر بگذارد.
علاوه بر ترکیب اسید آمینه، طول پیوند پپتیدی نیز می تواند بر خواص الکترواستاتیکی تأثیر بگذارد. یک پیوند دهنده طولانی تر ممکن است اسیدهای آمینه بیشتری داشته باشد، که به معنای بارهای بیشتر است. این می تواند چگالی بار کلی پیوند دهنده را افزایش دهد و نحوه تعامل آن با مولکول های دیگر را تغییر دهد. با این حال، یک اتصال دهنده بسیار طولانی نیز ممکن است انعطاف پذیرتر باشد، که می تواند کنترل برهمکنش های الکترواستاتیک را دشوارتر کند.
پایداری پیوند دهنده پپتیدی یکی دیگر از عوامل مرتبط با خواص الکترواستاتیکی است. فعل و انفعالات الکترواستاتیک می تواند به تثبیت پیوند دهنده - آنتی بادی - مجتمع دارویی کمک کند. به عنوان مثال، اگر پیوند دهنده دارای باری باشد که مکمل بار روی آنتی بادی یا دارو باشد، می تواند پیوندهای الکترواستاتیکی قوی ایجاد کند. این می تواند از انتشار زودرس دارو جلوگیری کند و اطمینان حاصل کند که ADC تا زمانی که به سلول های هدف برسد دست نخورده باقی می ماند.
ما همچنین دریافتیم که خواص الکترواستاتیکی پیوندهای پپتیدی میتواند بر فارماکوکینتیک ADCها تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک در مورد چگونگی پردازش ADC از جمله نحوه جذب، توزیع، متابولیسم و دفع آن است. یک پیوند دهنده با مشخصات الکترواستاتیک مناسب می تواند به ADC کمک کند تا برای مدت طولانی تری در جریان خون گردش کند، که به آن فرصت بیشتری برای رسیدن به سلول های هدف می دهد.
هنگامی که ما در حال توسعه پیوندهای پپتیدی جدید هستیم، از تکنیک های مختلفی برای مطالعه خواص الکترواستاتیک آنها استفاده می کنیم. ما از روش های محاسباتی برای پیش بینی توزیع بار در سطح پیوند دهنده استفاده می کنیم. ما همچنین از تکنیکهای تجربی مانند اندازهگیریهای پتانسیل زتا برای اندازهگیری بار خالص پیوند دهنده در محلول استفاده میکنیم. این روشها به ما کمک میکنند بفهمیم پیوند دهنده در محیط فیزیولوژیکی چگونه رفتار میکند و چگونه با سایر اجزای ADC تعامل خواهد داشت.
در نتیجه، پیوندهای پپتیدی تأثیر قابل توجهی بر خواص الکترواستاتیکی ADC ها دارند. با طراحی دقیق ترکیب اسید آمینه، طول و ساختار پیوند دهنده، می توانیم این خواص را کنترل کرده و عملکرد ADC را بهینه کنیم. چه به دنبال پیوند دهنده ای باشید که بتواند جذب سلولی را افزایش دهد، اثرات خارج از هدف را کاهش دهد یا ثبات را بهبود بخشد، ما طیفی از پیوند دهنده های پپتیدی را برای رفع نیازهای شما داریم.
اگر علاقه مند به کسب اطلاعات بیشتر در مورد پیوند دهنده های پپتیدی ما برای ADC هستید یا اگر می خواهید در مورد نیازهای خاص خود صحبت کنید، با ما تماس بگیرید. ما اینجا هستیم تا به شما کمک کنیم بهترین راه حل را برای پروژه های توسعه ADC خود پیدا کنید.
مراجع:
- Ducry، L.، & Stump، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی - دارو: بارهای سیتوتوکسیک را به آنتی بادی های مونوکلونال مرتبط می کند. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5 - 13.
- بک، ا.، گوتش، ال.، دومونت، سی، و کوروایا، ن. (2017). استراتژی ها و چالش ها برای نسل بعدی آنتی بادی - ترکیبات دارویی. Nature Reviews Drug Discovery، 16(5)، 315 - 337.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2008). کنترل محل چسبندگی دارو در کونژوگه های آنتی بادی - دارو. Bioconjugate Chemistry، 19(3)، 759 - 765.