ترکیبات آنتی بادی-دارو (ADCs) به عنوان یک کلاس امیدوارکننده از درمانهای هدفمند سرطان ظهور کردهاند که ویژگی آنتیبادیهای مونوکلونال را با سمیت سلولی قوی داروهای مولکولی کوچک ترکیب میکنند. پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در ADC ها بازی می کنند، زیرا آنتی بادی را به بار سیتوتوکسیک متصل می کنند. خواص پیوند دهنده های پپتیدی می تواند به طور قابل توجهی بر پایداری، فارماکوکینتیک و در نهایت سمیت سلولی ADC ها تأثیر بگذارد. به عنوان تامین کننده پیشرو پیوند دهنده های پپتیدی برای ADCها، ما عمیقاً درگیر درک چگونگی تأثیر این پیوندها بر سمیت سلولی ADCها هستیم.
مکانیسم های عمل پیوند دهنده های پپتیدی در ADCs
پیوندهای پپتیدی در ADCها به گونهای طراحی شدهاند که در جریان خون پایدار باشند تا از آزاد شدن زودرس محموله سیتوتوکسیک جلوگیری کنند که میتواند منجر به سمیت خارج از هدف شود. هنگامی که ADC به آنتی ژن هدف خود در سطح سلول های سرطانی متصل می شود و از طریق اندوسیتوز درونی می شود، پیوند دهنده شکافته می شود و داروی فعال در داخل سلول آزاد می شود.
دو نوع اصلی پیوند دهنده پپتیدی وجود دارد: شکافتنی و غیرقابل شکافت. پیوندهای پپتیدی قابل جدا شدن به گونهای طراحی شدهاند که به شرایط خاص داخل سلولی، مانند pH پایین در اندوزومها و لیزوزومها یا وجود آنزیمهای خاص حساس باشند. به عنوان مثال، برخی از پیوندهای پپتیدی حاوی توالی هایی هستند که توسط پروتئازهای لیزوزومی شناسایی و بریده می شوند. از سوی دیگر، پیوندهای غیرقابل شکافتن، برای آزادسازی مزدوج پیوند دهنده دارو، به تخریب آنتی بادی در داخل سلول متکی هستند.
تأثیر پایداری پیوند دهنده پپتید بر سمیت سلولی
پایداری پیوندهای پپتیدی در جریان خون یک عامل حیاتی است که بر سمیت سلولی ADCها تأثیر می گذارد. یک پیوند دهنده بسیار پایدار، خطر انتشار زودرس بار را کاهش می دهد، که می تواند باعث سمیت سیستمیک شود. با این حال، اگر پیوند بیش از حد پایدار باشد، ممکن است به طور موثر در داخل سلولهای هدف شکافته نشود و منجر به کاهش سمیت سلولی شود.
ما طیفی از پیوند دهنده های پپتیدی را با پایداری های مختلف برای رفع نیازهای خاص توسعه ADC ارائه می دهیم. به عنوان مثال،Boc-Val-Cit-PAB-OHیک پیوند دهنده پپتیدی قابل شکافت است که در جریان خون پایدار است اما می تواند به طور موثر توسط پروتئازهای لیزوزومی پس از درونی شدن در سلول های هدف شکافته شود. نشان داده شده است که این پیوند دهنده سمیت سلولی ADC ها را با اطمینان از آزادسازی انتخابی بار درون سلول های سرطانی افزایش می دهد.
تأثیر طول و انعطاف پذیری پیوند دهنده پپتید
طول و انعطافپذیری پیوندهای پپتیدی نیز میتواند بر سمیت سلولی ADCها تأثیر بگذارد. یک پیوند دهنده طولانیتر ممکن است فضای بیشتری بین آنتیبادی و محموله ایجاد کند، مانع فضایی را کاهش دهد و به طور بالقوه میل اتصال آنتیبادی به آنتیژن هدف را بهبود بخشد. علاوه بر این، یک پیوند دهنده انعطاف پذیر می تواند به محموله اجازه دهد تا جهت گیری مطلوب تری را برای تعامل با هدف درون سلولی خود اتخاذ کند و اثر سیتوتوکسیک آن را افزایش دهد.
ماآلکین ها - Val - Cit - PAB - OHلینکر تعادل خوبی بین طول و انعطاف پذیری ارائه می دهد. گروه آلکین در این پیوند دهنده را می توان برای واکنش های کونژوگه بیشتر استفاده کرد که امکان سفارشی سازی ADC ها را فراهم می کند. این پیوند دهنده در چندین پروژه توسعه ADC مورد استفاده قرار گرفته است و مطالعات نشان داده است که می تواند سمیت سلولی ADC ها را با تسهیل تحویل کارآمد و آزادسازی محموله بهبود بخشد.
نقش ترکیب اسید آمینه پیوند دهنده پپتید
ترکیب اسید آمینه پیوندهای پپتیدی می تواند بر کارایی برش آنها و خواص کلی ADCها تأثیر بگذارد. توالیهای اسید آمینه خاصی نسبت به شکاف توسط آنزیمهای خاص حساستر هستند، در حالی که برخی دیگر میتوانند حلالیت و پایداری پیوند دهنده را افزایش دهند.
Fmoc - Val - Cit - PAB - OHیک پیوند دهنده پپتیدی با ترکیب اسید آمینه با دقت انتخاب شده است. گروه Fmoc را می توان برای سنتز پپتید فاز جامد استفاده کرد و توالی Val-Cit توسط پروتئازهای لیزوزومی شناسایی می شود. این پیوند دهنده برای اطمینان از برش و رهاسازی کارآمد بار بهینه شده است و در نتیجه سمیت سلولی ADCها را افزایش می دهد.
مطالعات موردی: پیوندهای پپتیدی و سمیت سلولی ADC
چندین مطالعه پیش بالینی و بالینی تأثیر پیوندهای پپتیدی را بر سمیت سلولی ADC ها نشان داده اند. در مطالعهای که ADCها را با پیوندهای پپتیدی مختلف مقایسه کرد، مشخص شد که ADCهای دارای پیوند پپتیدی قابل شکافت سمیت سلولی بالاتری در برابر سلولهای سرطانی هدف نسبت به آنهایی که دارای پیوند غیرقابل شکافت هستند، نشان دادند. اتصال دهنده قابل شکاف باعث آزادسازی کارآمد محموله درون سلولی می شود که منجر به اثر ضد سرطانی قوی تری می شود.
مطالعه دیگری اثر طول لینکر بر سمیت سلولی ADC را بررسی کرد. ADCها با پیوند طولانیتر و انعطافپذیرتر، اتصال بهتری به آنتیژنهای هدف و افزایش درونیسازی در سلولها نشان دادند که منجر به افزایش سمیت سلولی شد. این یافته ها اهمیت انتخاب پیوند دهنده پپتیدی مناسب برای توسعه ADC را برجسته می کند.
نتیجه گیری و فراخوان برای اقدام
در نتیجه، پیوندهای پپتیدی نقش حیاتی در تعیین سمیت سلولی ADC ها دارند. پایداری، طول، انعطاف پذیری و ترکیب اسید آمینه آنها همگی به عملکرد کلی ADCها کمک می کنند. به عنوان یک تامین کننده قابل اعتماد پیوند دهنده های پپتیدی برای ADC ها، ما متعهد به ارائه لینک های با کیفیت بالا هستیم که می تواند به محققان و شرکت های دارویی کمک کند تا درمان های موثرتر ADC را توسعه دهند.
اگر علاقه مند به کاوش در محدوده پیوند دهنده های پپتیدی ما برای ADC هستید یا سؤالی در مورد اینکه چگونه پیوندهای پپتیدی می توانند بر سمیت سلولی ADC های شما تأثیر بگذارند، دارید، از شما دعوت می کنیم برای بحث و خرید بیشتر با ما تماس بگیرید. تیم متخصص ما آماده است تا به شما در انتخاب مناسب ترین پیوند دهنده های پپتیدی برای نیازهای خاص شما کمک کند.
مراجع
- داکری، ال.، و استامپ، بی. (2010). ترکیبات آنتی بادی - دارو: بارهای سیتوتوکسیک را به آنتی بادی های مونوکلونال مرتبط می کند. شیمی بیوکونژوگیت، 21 (1)، 5 - 13.
- Junutula، JR، و همکاران. (2008). آنتی بادی قوی - کونژوگه های دارویی با استفاده از یک پیوند دهنده قابل جدا شدن. بیوتکنولوژی طبیعت، 26 (8)، 925 - 932.
- شن، بی کیو، و همکاران. (2012). کنترل محل چسبندگی دارو در کونژوگه های آنتی بادی - دارو. بیوتکنولوژی طبیعت، 30 (2)، 184 - 189.