طراحی پیوندهای پپتیدی برای افزایش نسبت تومور - به - بافت طبیعی جذب آنتیبادی - کنژوگه دارو (ADC) موضوع داغ در صنعت بیوداروسازی است. به عنوان یک پیوند دهنده پپتیدی برای تامین کننده ADC، من از نزدیک اهمیت درست کردن این موضوع را دیده ام. در این وبلاگ، من اطلاعاتی را در مورد نحوه برخورد با این چالش طراحی به اشتراک خواهم گذاشت.
درک مبانی ADC ها و پیوندهای پپتیدی
اول از همه، اجازه دهید به سرعت به این موضوع بپردازیم که ADC ها و پیوند دهنده های پپتیدی چیست. ADC ها نوعی درمان هدفمند سرطان هستند. آنها ویژگی آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی داروهای مولکولی کوچک ترکیب می کنند. قسمت آنتی بادی ADC به رساندن دارو به طور مستقیم به سلول های سرطانی کمک می کند، در حالی که دارو کار کشتن آن سلول ها را انجام می دهد.
پیوندهای پپتیدی نقش مهمی در این فرآیند دارند. آنها آنتی بادی و دارو را به هم متصل می کنند. پیوند دهنده ایده آل باید در جریان خون پایدار باشد تا از انتشار زودرس دارو جلوگیری کند، اما باید به طور خاص در محیط تومور قابل تجزیه باشد. به این ترتیب، دارو دقیقاً در جایی که مورد نیاز است آزاد می شود و تأثیر آن بر سلول های سرطانی به حداکثر می رسد و آسیب به بافت های طبیعی به حداقل می رسد.
عوامل کلیدی در طراحی پیوند دهنده پپتیدی
1.قابلیت شکافتن
توانایی پیوند پپتیدی برای جدا شدن بسیار مهم است. ما می خواهیم در حالی که ADC در بدن گردش می کند دست نخورده باقی بماند اما پس از رسیدن به تومور تجزیه شود. یکی از راه های متداول برای دستیابی به این هدف، استفاده از پیوندهایی است که به شرایط منحصر به فرد موجود در تومورها حساس هستند. به عنوان مثال، بسیاری از تومورها در مقایسه با بافت های طبیعی محیط اسیدی تری دارند. ما میتوانیم پیوندهای پپتیدی را طراحی کنیم که به pH حساس هستند، بنابراین وقتی با pH پایینتر تومور مواجه میشوند، تجزیه میشوند.
روش دیگر استفاده از پیوندهایی است که توسط آنزیم هایی که بیش از حد در تومورها بیان می شوند، شکافته می شوند. کاتپسین B یکی از این آنزیم ها است. این در سطوح بالاتر در بسیاری از سلول های سرطانی یافت می شود. ما میتوانیم توالیهای پپتیدی را طراحی کنیم که توسط کاتپسین B شناسایی و شکافته شوند. برای مثال، توالی دیپپتیدی Val-Cit یک بستر شناختهشده برای کاتپسین B است. میتوانید برخی از پیوندهای پپتیدی ما را که حاوی این دنباله هستند، مانندBoc-Val-Cit-PAB-OH،MC - Val - Cit - PAB - PNP، وFmoc - Val - Cit - PAB - OHدر وب سایت ما این پیوندها طوری طراحی شده اند که توسط کاتپسین B شکافته شوند و از آزاد شدن دارو در تومور اطمینان حاصل کنند.
2. آب گریزی
آبگریزی پیوند پپتیدی همچنین می تواند بر نسبت تومور به بافت طبیعی جذب ADC تأثیر بگذارد. اگر پیوند دهنده بیش از حد آبگریز باشد، ADC ممکن است به سلول های غیر هدف متصل شود یا در بافت های غیر توموری تجمع یابد. از سوی دیگر، اگر بیش از حد آبدوست باشد، ممکن است بر پایداری ADC یا توانایی آن برای عبور از غشای سلولی تأثیر بگذارد.
ما باید تعادل مناسب را پیدا کنیم. با انتخاب دقیق اسیدهای آمینه با خواص آبگریز یا آبدوست متفاوت، میتوانیم آبگریز بودن پیوند دهنده را تنظیم کنیم. به عنوان مثال، افزودن اسیدهای آمینه قطبی مانند سرین یا ترئونین می تواند آب دوستی را افزایش دهد، در حالی که افزودن اسیدهای آمینه غیر قطبی مانند لوسین یا ایزولوسین می تواند آب گریزی را افزایش دهد.
3. طول و انعطاف پذیری
طول و انعطافپذیری پیوند دهنده پپتیدی نیز اهمیت دارد. پیوندی که خیلی کوتاه است ممکن است حرکت دارو و آنتی بادی را محدود کند و بر اتصال آنتی بادی به هدف خود روی سلول سرطانی تأثیر بگذارد. با این حال، پیوندی که بیش از حد طولانی است، ممکن است احتمال شکسته شدن پیوند دهنده در جریان خون را افزایش دهد.
هدف ما طراحی لینکرهایی با طول و انعطاف بهینه است. این به آنتی بادی اجازه می دهد تا به طور موثر به سلول سرطانی متصل شود و پس از درونی شدن ADC، دارو به طور موثر آزاد شود. برخی از لینکها با درجه خاصی از انعطافپذیری طراحی شدهاند که میتواند به ADC کمک کند تا با ترکیبهای مختلف سازگار شود و با هدف تعامل بهتری داشته باشد.
راهکارهایی برای بهبود نسبت تومور - به - بافت طبیعی
1. تحویل هدفمند
یکی از راهبردهای اصلی افزایش تحویل هدفمند ADC است. ما میتوانیم پیوندهای پپتیدی را طراحی کنیم که مخصوص گیرندهها یا آنتیژنهایی هستند که بیش از حد روی سلولهای سرطانی بیان میشوند. با اتصال ADC به این اهداف خاص، میتوانیم جذب ADC را در بافتهای تومور افزایش دهیم.
برای مثال، اگر یک نوع سلول سرطانی خاص یک گیرنده خاص را بیش از حد بیان کند، میتوانیم پیوندی پپتیدی طراحی کنیم که میل ترکیبی به آن گیرنده دارد. به این ترتیب، ADC ترجیحاً به سلولهای سرطانی متصل میشود و توسط سلولهای طبیعی جذب میشود.
2. تومور - فعال سازی خاص
علاوه بر زایمان هدفمند، ما همچنین می توانیم بر روی تومور - فعال سازی خاص ADC تمرکز کنیم. همانطور که قبلاً ذکر شد، استفاده از پیوندهایی که توسط آنزیمهای خاص تومور یا در ریزمحیط منحصر به فرد تومور شکافته میشوند، میتواند اطمینان حاصل کند که دارو فقط در تومور آزاد میشود.
این نه تنها غلظت دارو را در تومور افزایش می دهد، بلکه قرار گرفتن آن در بافت های طبیعی را نیز کاهش می دهد. با به حداقل رساندن اثرات خارج از هدف، می توانیم ایمنی و کارایی کلی ADC را بهبود بخشیم.
3. بهینه سازی از طریق غربالگری
ما همچنین از تکنیک های غربالگری برای بهینه سازی طراحی پیوند دهنده های پپتیدی استفاده می کنیم. ما میتوانیم کتابخانهای از پیوندهای پپتیدی مختلف با توالیها، طولها و ویژگیهای متفاوت سنتز کنیم. سپس، ما این پیوندها را در مدلهای in vitro و in vivo آزمایش میکنیم تا ببینیم کدام یک از نظر بهبود نسبت تومور - به بافت طبیعی جذب ADC بهترین عملکرد را دارند.
این فرآیند تکراری طراحی و آزمایش به ما اجازه میدهد تا امیدوارکنندهترین پیوند دهندهها را شناسایی کرده و ویژگیهای آنها را بیشتر اصلاح کنیم.
نقش ما به عنوان پیوند دهنده پپتید برای تامین کننده ADC
به عنوان تامین کننده پیوند دهنده های پپتیدی برای ADC ها، ما متعهد به ارائه محصولات با کیفیت بالا هستیم که نیازهای مشتریان خود را برآورده می کند. ما تیمی از متخصصان داریم که دائماً روی ایجاد پیوندهای پپتیدی جدید و بهبود یافته کار می کنند.
ما طیف گستردهای از پیوندها را ارائه میکنیم، از جمله آنهایی که توالیهای قابل شکافت، آبگریزی و طولهای متفاوتی دارند. هدف ما کمک به مشتریانمان در طراحی ADC های موثرتر با نسبت تومور به بافت طبیعی بهتر است.
اگر علاقه مند به کسب اطلاعات بیشتر در مورد پیوند دهنده های پپتیدی ما هستید یا در مورد طراحی پیوند دهنده برای پروژه های ADC خود سؤالی دارید، با ما تماس بگیرید. ما اینجا هستیم تا در تلاشهای تحقیق و توسعه به شما کمک کنیم، و مایلیم در مورد اینکه چگونه میتوانیم برای بهبود درمان سرطان با یکدیگر همکاری کنیم، گفتگو را آغاز کنیم.
مراجع
[1] داکری، ال.، و استامپ، بی. (2010). ترکیبات آنتی بادی - دارو: بارهای سیتوتوکسیک را به آنتی بادی های مونوکلونال مرتبط می کند. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5 - 13.
[2] Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). آنتی بادی - ترکیبات دارویی: دارورسانی هدفمند برای سرطان. دیدگاه فعلی در بیولوژی شیمیایی، 14 (1)، 52 - 60.
[3] Shen, BQ, Xu, X., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenrick, M.,... & Hamblett, KJ (2012). محل کونژوگه، پایداری درون تنی و فعالیت درمانی ترکیبات آنتی بادی - دارو را تعدیل می کند. بیوتکنولوژی طبیعت، 30 (2)، 184 - 189.