در حوزه درمان سرطان ، ترکیبات آنتی بادی - دارو (ADC) به عنوان یک روش درمانی امیدوارکننده ظاهر شده اند. ADC ها ویژگی آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی داروهای کوچک مولکول ترکیب می کنند ، با هدف تحویل داروهای قوی به طور مستقیم به سلولهای سرطانی و در عین حال آسیب به بافت های سالم. پیوند دهنده های پپتید نقش مهمی در طراحی ADC دارند ، زیرا آنها آنتی بادی و بار را به هم متصل می کنند و خواص آنها می تواند به طور قابل توجهی بر انتخاب و اثربخشی ADC ها نسبت به سلولهای سرطانی تأثیر بگذارد. من به عنوان یک لینک پپتید برای تأمین کننده ADC ، می خواهم بینش هایی در مورد چگونگی طراحی پیوند پپتید برای بهبود انتخاب ADC ها نسبت به سلولهای سرطانی به اشتراک بگذارم.
درک نقش پیوند دهنده های پپتید در ADC
پیوند دهنده های پپتید عملکردهای مختلفی را در ADC ارائه می دهند. در مرحله اول ، آنها ارتباط پایدار بین آنتی بادی و داروی سیتوتوکسیک ایجاد می کنند ، و اطمینان می دهند که این دارو در هنگام گردش خون در جریان خون به آنتی بادی وصل می شود. ثانیا ، آنها می توانند انتشار دارو را در محل هدف کنترل کنند. یک پیوند پپتید چاه - طراحی شده باید در گردش سیستمیک پایدار باشد تا از انتشار زودرس دارو جلوگیری کند ، که می تواند منجر به سمیت هدف شود. در عین حال ، باید در شرایط خاص در سلولهای سرطانی یا در نزدیکی سلولهای سرطانی جدا شود تا بار سمیت سلولی را آزاد کند.
طراحی پیوند پپتید قابل برش
یکی از متداول ترین استراتژی ها برای بهبود انتخاب ADC ، طراحی پیوند دهنده های پپتید قابل برش است. این پیوند دهنده ها را می توان با آنزیم هایی که در سلولهای سرطانی یا در ریز محیط زیست تومور بیان می شوند ، شکاف دهند.
آنزیم - لینکرهای حساس
بسیاری از سلولهای سرطانی پروتئازهای خاصی مانند کاتپسین ها را بیان می کنند. کاتپسین ها خانواده ای از پروتئازهای لیزوزومی هستند که در فرآیندهای مختلف سلولی از جمله تخریب پروتئین و ارائه آنتی ژن نقش دارند. پیوند دهنده های پپتید حاوی توالی اسید آمینه خاص که توسط کاتپسین ها شناخته می شوند می توانند طراحی شوند. به عنوان مثال ، توالی دیپپتید Val - CIT یک پیوند دهنده حساس به کاتپسین است. هنگامی که یک ADC با یک پیوند دهنده Val - CIT وارد یک سلول سرطانی می شود و به لیزوزوم می رسد ، کاتپسین ها می توانند پیوند دهنده را پاک کنند و داروی سیتوتوکسیک را آزاد می کنند.
شرکت ما ارائه می دهدcit - val - cit - pabc - مادر، که دارای یک پیوند دهنده Val - CIT است. فاصله PABC (P - Aminobenzyloxycarbonyl) اغلب در ترکیب با پیوند پپتید استفاده می شود. پس از شکاف پیوند VAL - CIT توسط کاتپسین ها ، یک واکنش خودسمان در قسمت PABC رخ می دهد و منجر به آزاد شدن کارآمد داروی سیتوتوکسیک MMAE (مونومتیل آئوریستاتین E) می شود. این طرح امکان تحویل داروهای هدفمند به سلولهای سرطانی را فراهم می کند و باعث افزایش انتخاب ADC می شود.
پیوندهای حساس PH -
ریز محیط زیست تومور اغلب با pH پایین تر در مقایسه با بافتهای طبیعی مشخص می شود. پیوندهای پپتید حساس PH می توانند برای استفاده از این تفاوت طراحی شوند. این پیوند دهنده ها می توانند در مقادیر pH اسیدی تغییر شکل یا شکافی داشته باشند. به عنوان مثال ، برخی از پیوند دهنده های پپتید حاوی باقیمانده هیستیدین می توانند در pH کم پروتونات شوند و باعث تغییر در ساختار پیوند دهنده و تسهیل انتشار دارو می شوند.
طراحی پیوند پپتید غیر قابل جدا شدن
علاوه بر پیوند دهنده های جداگانه ، پیوند پپتید غیر قابل جدا شدن نیز مزایای خود را در طراحی ADC دارند. پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن تا زمانی که کل ADC توسط سلول سرطانی درونی شود و در لیزوزوم تخریب شود ، دست نخورده باقی می مانند. مجتمع آنتی بادی - پیوند دهنده - مواد مخدر پس از آن شکسته می شود و ترکیب مواد مخدر - پیوند دهنده را منتشر می کند. این رویکرد می تواند در مواردی که ترکیب کننده دارو - پیوند دهنده هنوز هم برخی از فعالیتهای سمیت سلولی را حفظ می کند ، مفید باشد.
ماFMOC - Val - CIT - PAB - OHمی توان در سنتز هر دو پیوند قابل برش و غیر قابل جدا شدن استفاده کرد. گروه FMOC (9 - فلورنیل متیلوکسی کربنیل) یک گروه محافظت کننده مشترک در سنتز پپتید است ، و ساختار Val - CIT - PAB انعطاف پذیری را در طراحی پیوند دهنده فراهم می کند.
ترکیب قسمتهای هدفمند در پیوند دهنده های پپتید
راه دیگر برای بهبود انتخاب ADC ، ترکیب قسمتهای هدفمند اضافی در لینک های پپتید است. این قسمتها می توانند به گیرنده های خاص یا آنتی ژن هایی که روی سلولهای سرطانی بیش از حد بیان شده اند ، متصل شود و باعث افزایش بیشتر توانایی ADC در خانه در هدف شود.
به عنوان مثال ، ما می توانیم پیوند پپتید را با یک لیگاند مولکول کوچک تغییر دهیم که میل زیادی به یک گیرنده خاص سرطان دارد. این پیوند لیگاند اصلاح شده می تواند ویژگی اتصال ADC را به سلولهای سرطانی افزایش دهد و منجر به درونی سازی کارآمدتر و تحویل دارو شود.
آبگریز و فارماکوکینتیک پیوند دهنده
آبگریز پیوند دهنده پپتید همچنین می تواند بر فارماکوکینتیک و انتخاب ADC تأثیر بگذارد. پیوند دهنده های آبگریز می توانند حلالیت ADC را در جریان خون بهبود بخشند و خطر تجمع و بهبود زمان گردش خون را کاهش دهند. از طرف دیگر ، پیوند دهنده های آبگریز ممکن است درونی شدن ADC توسط سلولهای سرطانی را تقویت کنند.
ما ارائه می دهیمDBCO - PEG4 - اسید، جایی که PEG4 (پلی اتیلن گلیکول با چهار واحد تکراری) یک فاصله آبگریز است. گروه DBCO (dibenzocyclooctyne) می تواند برای واکنش های شیمی کلیک برای ترکیب پیوند دهنده آنتی بادی و دارو استفاده شود. فاصله PEG4 می تواند حلالیت و خصوصیات فارماکوکینتیک ADC را بهبود بخشد ، و به طور بالقوه انتخاب آن را به سمت سلولهای سرطانی افزایش می دهد.
بهینه سازی از طریق طول و انعطاف پذیری پیوند دهنده
طول و انعطاف پذیری پیوند پپتید عوامل مهمی در طراحی ADC است. پیوند دهنده ای که خیلی کوتاه است ممکن است استریل مانع اتصال آنتی بادی به آنتی ژن مورد نظر خود شود ، در حالی که یک پیوند که خیلی طولانی است ممکن است منجر به افزایش انعطاف پذیری و تعاملات خارج از کشور شود.
با تنظیم دقیق طول و انعطاف پذیری پیوند پپتید ، می توانیم میل و انتخاب اتصال ADC را بهینه کنیم. از مدل سازی محاسباتی و سنجش های اتصال آزمایشگاهی می توان برای نمایش طول و سازه های مختلف پیوند دهنده برای یافتن طراحی بهینه استفاده کرد.
پایان
طراحی پیوند پپتید برای بهبود انتخاب ADCS نسبت به سلولهای سرطانی یک کار پیچیده اما با ارزش است. با در نظر گرفتن عواملی مانند شکاف ، هدف قرار دادن قسمتها ، آبگریز ، طول و انعطاف پذیری ، می توانیم پیوند پپتیدی ایجاد کنیم که باعث افزایش اثربخشی و ایمنی ADC ها می شود.
ما به عنوان یک پیوند دهنده پپتید برای تأمین کننده ADC ، ما متعهد هستیم که پیوند پپتید با کیفیت بالا را ارائه دهیم که نیازهای متنوع مشتریان خود را در زمینه تحقیقات سرطان و توسعه دارو برآورده می کند. اگر به محصولات ما علاقه مند هستید یا می خواهید در مورد طرح های بالقوه پیوند دهنده برای پروژه های ADC خود بحث کنید ، ما از شما دعوت می کنیم تا برای تهیه و بیشتر با ما تماس بگیرید. ما مشتاقانه منتظر همکاری با شما برای پیشبرد مبارزه با سرطان هستیم.
منابع
- Ducry ، L. ، & Stump ، B. (2010). آنتی بادی - ترکیبات دارویی: پیوند بارهای سمیت سلولی به آنتی بادی های مونوکلونال. شیمی بیوکونژوگات ، 21 (1) ، 5 - 13.
- Alley ، SC ، Okeley ، NM ، & Senter ، PD (2010). آنتی بادی - ترکیبات دارویی: تحویل دارویی هدفمند برای سرطان. نظر فعلی در زیست شناسی شیمیایی ، 14 (3) ، 529 - 537.
- شن ، BQ ، و همکاران. (2012). کنترل محل اتصال دارو در آنتی بادی - ترکیبات مواد مخدر. بیوتکنولوژی طبیعت ، 30 (2) ، 184 - 189.