ترکیبات آنتی بادی و دارویی (ADC) به عنوان یک کلاس امیدوار کننده از عوامل درمانی ظاهر شده اند و ویژگی بالای آنتی بادی های مونوکلونال را با سمیت سلولی قوی داروهای مولکول کوچک ترکیب می کنند. پیوند دهنده نقش مهمی در ADC ها ، تعیین ثبات ، فارماکوکینتیک و اثربخشی کونژوگه ایفا می کند. پیوند دهنده های پپتید یکی از متداول ترین انواع پیوند دهنده ها در ADC هستند که چندین مزیت از قبیل جدا شدن آنزیمی و خصوصیات قابل تنظیم را ارائه می دهد. سوالی که اغلب مطرح می شود این است که آیا از پیوند پپتید می توان در ترکیب با سایر پیوند دهنده ها در ADC استفاده کرد. در این وبلاگ ، به عنوان تأمین کننده لینک های پپتید برای ADC ، این موضوع را عمیقاً بررسی خواهم کرد.
نقش پیوند دهنده های پپتید در ADC ها
پیوند پپتید به گونه ای طراحی شده است که توسط آنزیم های خاص موجود در ریز محیط زیست تومور یا در داخل سلولهای هدف جدا شوند. این امر امکان انتشار کنترل شده داروی سمیت سلولی در محل عمل را به حداقل می رساند و سمیت سیستمیک را به حداقل می رساند. متداول ترین توالی پپتید مورد استفاده در ADC ها عبارتند از: Val - cit و phe - lys که توسط کاتپسین B شناخته شده و شکاف می شوند ، آنزیمی که در بسیاری از سلولهای تومور بیان شده است.
شرکت ما انواع پیوندهای پپتیدی را برای ADC ارائه می دهد ، مانندMC - Val - CIT - PAB - PNPبشر این پیوند دهنده حاوی توالی پپتید Val - CIT است که توسط کاتپسین B. می توان آن را جدا کرد. گروه MC یک سایت واکنشی برای ترکیب آنتی بادی فراهم می کند ، در حالی که فاصله PAB به انتشار کارآمد دارو پس از شکاف پیوند کمک می کند.
مزایای استفاده از لینکرهای پپتید
- شکاف آنزیمی: همانطور که قبلاً ذکر شد ، پیوند دهنده های پپتید توسط آنزیم های خاص می توانند جدا شوند و اطمینان حاصل شود که این دارو فقط در سلولهای هدف یا ریز محیط زیست تومور آزاد می شود. این تحویل دارویی هدفمند ، سمیت هدف را کاهش داده و شاخص درمانی ADC را تقویت می کند.
- خواص قابل تنظیم: طول و دنباله اسید آمینه پیوند دهنده های پپتید را می توان به راحتی اصلاح کرد تا میزان شکاف ، حلالیت و ثبات آنها را تنظیم کند. این انعطاف پذیری امکان بهینه سازی عملکرد ADC را فراهم می کند.
- سازگاری: پپتیدها زیست مولکولهای طبیعی هستند که به طور کلی توسط بدن تحمل می شوند. آنها ایمنی زایی کم دارند و خطر عوارض جانبی مرتبط با ایمنی را کاهش می دهند.
انواع دیگر پیوند دهنده ها در ADC
به غیر از پیوند دهنده های پپتید ، چندین نوع پیوند دیگر در ADC وجود دارد ، از جمله پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن و لینکرهای قابل برش بر اساس مکانیسم های دیگر.
پیوند دهنده های غیر قابل جدا شدن ، مانند پیوند دهنده های Maleimidocaproyl (MC) ، پیوند کووالانسی پایدار بین آنتی بادی و دارو ایجاد می کنند. کل مجموعه ADC توسط سلولهای هدف درونی می شود و این دارو از طریق تخریب لیزوزومی آنتی بادی آزاد می شود. این پیوند دهنده ها برای داروهایی مناسب هستند که می توانند فعالیت خود را در هنگام کونژوگه شدن آنتی بادی حفظ کنند.
پیوند دهنده های جدا شده بر اساس مکانیسم های دیگر شامل اتصال دهنده های دی سولفید و پیوند دهنده های اسید هستند. پیوند دهنده های دی سولفید در شرایط کاهش ، مانند موارد موجود در سلول ها ، شکاف می شوند. پیوند دهنده های اسید - در محیط اسیدی آندوزومها و لیزوزوم هیدرولیز می شوند.
آیا می توان از پیوند دهنده های پپتید در ترکیب با سایر پیوند دهنده ها استفاده کرد؟
جواب مثبت است. ترکیب پیوند پپتید با سایر پیوند دهنده ها می تواند مزایای مختلفی را ارائه دهد و بر برخی از محدودیت های استفاده از یک نوع پیوند دهنده غلبه کند.
پایداری پیشرفته و سینتیک انتشار
با استفاده از ترکیبی از یک پیوند غیر قابل جدا شدن و یک پیوند پپتید ، پایداری اولیه ADC در جریان خون قابل بهبود است. پیوند غیر قابل جدا شدن ، اتصال پایدار بین آنتی بادی و دارو را فراهم می کند و از انتشار زودرس دارو جلوگیری می کند. هنگامی که ADC توسط سلولهای هدف درونی شود ، پیوند پپتید را می توان با آنزیم های داخل سلولی جدا کرد و دارو را به روشی کنترل شده آزاد کرد.
به عنوان مثال ، یک سیستم پیوند دهنده دو مرحله ای می تواند در جایی طراحی شود که برای اولین بار از یک پیوند غیر قابل جدا شدن برای ترکیب دارو به یک دنباله پپتید کوتاه استفاده می شود. این ترکیب سپس با استفاده از پیوند پپتید به آنتی بادی بیشتر می شود. این روش امکان تنظیم خوب سینتیک انتشار دارو را فراهم می کند.
هدف قرار دادن چندین سیستم آنزیم
ترکیب انواع مختلف پیوند دهنده های جداکننده می تواند هدف قرار دادن سیستم های چند آنزیم را فعال کند. به عنوان مثال ، یک پیوند پپتیدی که توسط کاتپسین B شکسته می شود ، می تواند با یک پیوند دی سولفید که تحت شرایط کاهش می یابد ، ترکیب شود. این می تواند احتمال انتشار دارو در محیط های مختلف سلولی را افزایش داده و اثربخشی ADC را بهبود بخشد.
غلبه بر مقاومت در برابر دارو
برخی از تومورها به دلیل تنظیم پایین آنزیم مسئول شکاف پیوند پپتید ممکن است در برابر ADC مقاومت کنند. با استفاده از ترکیبی از پیوندها با مکانیسم های مختلف شکاف ، می توان خطر مقاومت در برابر دارو را کاهش داد. اگر یک مسیر شکاف مسدود شود ، پیوند دهنده دیگر هنوز هم می تواند دارو را آزاد کند و از اثربخشی ADC اطمینان حاصل کند.
نمونه هایی از ترکیبات
ما همچنین پیوند دهنده هایی را ارائه می دهیم که به طور بالقوه می توانند در استراتژی های ترکیبی مانند استفاده شوند.Alkyne - Val - CIT - PAB - OHوتاسید - PEG3 - Val - CIT - PAB - OHبشر این لینکرها را می توان در واکنش های شیمی کلیک برای ترکیب با سایر لینک ها یا گروه های عملکردی استفاده کرد و امکان توسعه معماری های پیچیده تر ADC را فراهم می آورد.
ملاحظات هنگام استفاده از لینکرهای ترکیبی
- پیچیدگی: ترکیب پیوند دهنده های مختلف ممکن است پیچیدگی فرآیند سنتز ADC را افزایش دهد. بهینه سازی دقیق شرایط مزدوج برای اطمینان از تولید بالا و با کیفیت بالا ADC مورد نیاز است.
- فارماکوکینتیک: ترکیبی از پیوند دهنده ها می تواند بر خصوصیات فارماکوکینتیک ADC ، مانند نیمه عمر آن و توزیع بافت آن تأثیر بگذارد. برای ارزیابی این خصوصیات و بهینه سازی ترکیب پیوند ، مطالعات قبل از بالینی مورد نیاز است.
- سمی: اگرچه استفاده از پیوند دهنده های ترکیبی برای کاهش سمیت هدف در نظر گرفته شده است ، اما به دلیل وجود اجزای پیوند دهنده متعدد ، خطر افزایش سمیت وجود دارد. مطالعات سمیت باید برای ارزیابی ایمنی ADC انجام شود.
پایان
در نتیجه ، از پیوند پپتید می توان به طور مؤثر در ترکیب با سایر پیوند دهنده ها در ADC استفاده کرد. این رویکرد چندین مزیت ، از جمله پایداری پیشرفته ، بهبود سینتیک انتشار ، هدف قرار دادن سیستم های چند آنزیم و غلبه بر مقاومت در برابر دارو را ارائه می دهد. ما به عنوان تأمین کننده پیوند پپتید برای ADC ، ما متعهد هستیم که پیوند دهنده های با کیفیت بالا را ارائه دهیم و از توسعه روشهای درمانی نوآورانه ADC پشتیبانی کنیم.
اگر شما علاقه مند به استفاده از لینک های پپتید ما یا کسب اطلاعات بیشتر در مورد ترکیبات پیوند دهنده در ADC هستید ، ما شما را ترغیب می کنیم تا برای بحث بیشتر و تهیه بالقوه با ما تماس بگیرید. تیم متخصصان ما آماده است تا در تلاش های تحقیق و توسعه شما به شما کمک کند.
منابع
- Ducry ، L. ، & Stump ، B. (2010). آنتی بادی - ترکیبات دارویی: پیوند بارهای سمیت سلولی به آنتی بادی های مونوکلونال. شیمی بیوکونژوگات ، 21 (1) ، 5 - 13.
- شن ، BQ ، و همکاران. (2012). کنترل محل اتصال دارو در آنتی بادی - ترکیبات مواد مخدر. بیوتکنولوژی طبیعت ، 30 (2) ، 184 - 189.
- کوچه ، SC ، و همکاران. (2008). فعالیت درمانی آنتی بادی - ترکیبات دارویی توسط هر دو نسبت آنتی بادی دارو و محل ترکیبات تعیین می شود. شیمی بیوکونژوگات ، 19 (3) ، 759 - 765.