اوه، چه خبر، همه! بهعنوان تامینکننده پیوندهای پپتیدی برای ADCها (مجموعههای آنتیبادی-دارو)، من عمیقاً در دنیای این مولکولهای کوچک اما قدرتمند بودهام. امروز، میخواهم درباره یک سوال بسیار جالب صحبت کنم: آیا میتوان پیوند دهندههای پپتیدی را برای پاسخ به شرایط فیزیولوژیکی خاص در ADCها مهندسی کرد؟
اول از همه، اجازه دهید به سرعت به این موضوع بپردازیم که ADCها چیستند. آنها مانند این سلاح های کوچک هوشمند در مبارزه با بیماری ها، به ویژه سرطان هستند. یک ADC از سه بخش اصلی تشکیل شده است: یک آنتی بادی، یک داروی سیتوتوکسیک و یک پیوند دهنده. آنتی بادی مانند یک دستگاه خانگی عمل می کند و سلول های خاصی را در بدن هدف قرار می دهد. مواد مخدر عاملی است که در واقع افراد بد را از بین می برد. و رابط؟ خوب، این چسب است که همه چیز را در کنار هم نگه می دارد، و این یک کار بسیار مهم است.
اکنون، ایده مهندسی پیوندهای پپتیدی برای پاسخ به شرایط فیزیولوژیکی خاص، بسیار جالب است. در مورد آن فکر کنید. بدن ما مملو از محیط های مختلف است که هر کدام مجموعه ای از شرایط خاص خود را دارند مانند سطح pH، غلظت آنزیم ها و حالت های ردوکس. اگر بتوانیم پیوندهای پپتیدی بسازیم که به این شرایط خاص واکنش نشان می دهند، می توانیم زمان و مکان آزاد شدن دارو از ADC را کنترل کنیم.
بیایید با pH شروع کنیم. قسمت های مختلف بدن ما مقادیر pH متفاوتی دارند. به عنوان مثال، محیط خارج سلولی معمولاً دارای pH حدود 7.4 است، در حالی که داخل آندوزوم ها و لیزوزوم ها می تواند اسیدی تر باشد، با pH حدود 5 تا 6. ما می توانیم پیوندهای پپتیدی را طراحی کنیم که در pH طبیعی خارج سلولی پایدار هستند اما در محیط اسیدی تر داخل سلول های هدف تجزیه می شوند. به این ترتیب، دارو تنها زمانی آزاد می شود که ADC توسط سلول های سرطانی جذب شود و احتمال عوارض جانبی بر روی سلول های سالم کاهش می یابد.
آنزیم ها یکی دیگر از عوامل کلیدی هستند. آنزیم های خاصی وجود دارند که در سلول های سرطانی بیش از حد بیان می شوند. ما میتوانیم پیوندهای پپتیدی را مهندسی کنیم که توسط این آنزیمهای خاص شناسایی و جدا میشوند. به عنوان مثال، کاتپسین B آنزیمی است که اغلب در سطوح بالاتری در سلول های سرطانی یافت می شود. با ایجاد یک پیوند دهنده پپتیدی با دنباله ای که کاتپسین B بتواند آن را قطع کند، می توانیم اطمینان حاصل کنیم که دارو درست در جایی که نیاز است آزاد می شود.
شرایط ردوکس نیز نقش دارند. محیط داخل سلولی در مقایسه با فضای خارج سلولی حالت ردوکس متفاوتی دارد. ما می توانیم از این تفاوت به نفع خود استفاده کنیم. برخی از پیوندهای پپتیدی را میتوان طوری طراحی کرد که در محیط کاهشدهنده داخل سلولها، به لطف حضور مولکولهایی مانند گلوتاتیون، تجزیه شوند.
بنابراین، چگونه این پیوندهای پپتیدی را مهندسی کنیم؟ خوب، همه چیز با درک رابطه ساختار - عملکرد پپتیدها شروع می شود. ما باید بدانیم که کدام توالی اسید آمینه بیشتر تحت تأثیر شرایط مختلف فیزیولوژیکی قرار دارند. سپس، میتوانیم از تکنیکهایی مانند سنتز پپتید فاز جامد برای ایجاد پیوندهای پپتیدی سفارشی استفاده کنیم.
در شرکت ما، ما سخت روی توسعه چنین پیوندهای پپتیدی کار کرده ایم. بگیریدMC-Val-Cit-PAB-PNPبرای مثال این یک پیوند دهنده پپتیدی است که با توالی خاصی طراحی شده است که می تواند توسط آنزیم های خاصی که بیش از حد در سلول های سرطانی بیان می شوند، شکافته شود. این بسیار جالب است زیرا اجازه می دهد تا دارو پس از رسیدن به سلول های هدف آزاد شود.
یکی دیگر از محصولات ما استCit - Val - Cit - PABC - MOTHER. این پیوند نه تنها برای پاسخ به آنزیم های خاص طراحی شده است، بلکه ساختاری دارد که می تواند برای ترکیب بهتر با آنتی بادی و دارو اصلاح شود. این یک مثال عالی از این است که چگونه ویژگی های مختلف را برای ایجاد پیوندهای پپتیدی موثرتر ترکیب می کنیم.
و سپس وجود داردDBCO - PEG4 - اسید. این لینکر دارای ساختار منحصر به فردی است که آن را برای شیمی کلیک مفید می کند، روشی قدرتمند برای اتصال آنتی بادی و دارو به پیوند دهنده. همچنین دارای خواصی است که می تواند برای پاسخ به شرایط مختلف فیزیولوژیکی تنظیم شود.
مزایای بالقوه مهندسی پیوندهای پپتیدی در این راه بسیار زیاد است. برای بیماران، این به معنای درمان های موثرتر با عوارض جانبی کمتر است. برای پزشکان، ابزار دقیق تری برای مبارزه با بیماری ها در اختیار آنها قرار می دهد. و برای صنعت داروسازی، فرصتهای جدیدی را برای تولید داروهای بهتر باز میکند.
اما، البته، چالش هایی وجود دارد. طراحی این پیوندهای پپتیدی کار آسانی نیست. ما باید مطمئن شویم که آنها در طول گردش خون در بدن به اندازه کافی پایدار هستند اما همچنان می توانند در زمان و مکان مناسب تجزیه شوند. همچنین نگرانی های نظارتی و ایمنی وجود دارد که باید به آنها رسیدگی کنیم.
با وجود این چالش ها، آینده روشن به نظر می رسد. با پیشرفت تکنولوژی و درک رو به رشد ما از بدن انسان، من مطمئن هستم که میتوانیم پیوندهای پپتیدی پیچیدهتری ایجاد کنیم.
اگر در کسب و کار توسعه ADC هستید یا فقط علاقه مند به یادگیری بیشتر در مورد پیوند دهنده های پپتیدی هستید، دوست دارم چت کنید. چه به دنبال محصول خاصی مانند مواردی که ذکر کردم میگردید یا میخواهید درباره راهحلهای سفارشی صحبت کنید، ما اینجا هستیم تا به شما کمک کنیم. با ما تماس بگیرید تا در مورد نیازهای شما و اینکه چگونه پیوند دهنده های پپتیدی ما می توانند در پروژه های شما قرار بگیرند، با ما صحبت کنید.
مراجع
- جین، RK (2001). تحویل داروی مولکولی و سلولی به تومورهای جامد. مجله انتشار کنترل شده، 74 (1 - 3)، 7 - 27.
- Ducry، L.، & Stump، B. (2010). ترکیبات آنتی بادی - دارو: بارهای سیتوتوکسیک را به آنتی بادی های مونوکلونال مرتبط می کند. شیمی بیوکونژوگه، 21 (1)، 5 - 13.
- شن، بی کیو، و همکاران. (2012). آنتی بادی - ترکیبات دارویی برای درمان سرطان. بیوتکنولوژی طبیعت، 30 (7)، 685 - 694.